Úvod
ačkoli souvislost mezi neurologickými abnormalitami a onemocněním jater byla Hippokratem uznána v 5. století před naším letopočtem, patofyziologický mechanismus zodpovědný za tyto abnormality zůstal nejasný až do konce 19. století. Dysfunkce jater omezuje metabolismus látek, které jsou neurotoxické při vysokých koncentracích. Neurologické projevy onemocnění jater se pohybují od jemných změn duševního stavu až po kóma. Tato sada neurologických změn se nazývá HE.
on a jeho souvislost s dekompenzovaným onemocněním jater je důležitá, protože má negativní dopad na prognózu pacienta a kvalitu života a léčba je nákladná. Tento syndrom postihuje až 50% pacientů s cirhózou s pokročilým onemocněním.1 po první epizodě HE je 1letá míra přežití 42% a 3letá míra přežití 23%.2 v roce 2003 se celkové náklady na nemocnici spojené s HE ve Spojených státech odhadovaly na 900 milionů dolarů.3
amoniak je neurotoxin, který vyvolává HE syndrom. Dosud se způsoby léčby zaměřily spíše na snížení amoniaku produkovaného střevem než na manipulaci s mechanismy podílejícími se na systémové produkci amoniaku.
navzdory omezenému počtu klinických studií s vysokou vnitřní platností, které podporují použití neabsorbovatelných disacharidů (NADs) k léčbě HE, jsou NADs stále považovány za léky volby.4 LOLA snižuje koncentraci amoniaku stimulací močovinového cyklu a exprese glutamin syntetázy (GS). U pacientů s cirhózou představuje syntéza Gln prostřednictvím GS alternativní cestu pro detoxikaci amoniaku.
patogeneze jaterní encefalopatie
po mnoho let se předpokládalo, že většina amoniaku v těle byla produkována degradací dusíkatých produktů střevní flórou. Současné důkazy však naznačují, že 85% střevní produkce amoniaku je výsledkem aktivity glutaminázy aktivované fosfátem v tenkém střevě.5,6 ledvina také hraje důležitou roli při tvorbě amoniaku a může přispívat třetinou nebo více amoniaku uvolněného do splanchnického oběhu.7
u zdravých jedinců jsou hlavními mechanismy, které se podílejí na udržování koncentrace amoniaku v krvi v netoxických mezích, produkce močoviny prostřednictvím Krebsova cyklu a syntéza Gln zprostředkovaná GS v játrech.8 u pacientů s cirhózou je za hyperamonémii zodpovědné snížení hepatocelulární funkce a spontánní generace portosystémových zkratů.9 v této situaci se zpracování amoniaku a jeho přeměna na netoxickou sloučeninu provádí syntézou Gln v játrech, mozku a svalech.8,10
amoniak volně prochází hematoencefalickou bariérou (BBB) a je nutný pro produkci Gln v astrocytech. Vychytávání glutamátu astrocytem a produkce Gln z glutamátu a amoniaku brání nadměrné aktivaci neuronů u zdravých jedinců.11,12 u onemocnění jater jsou neurologické abnormality spojeny s mozkovým edémem nízkého stupně, který je sekundární k hyperamonémii. Mozková a míšní tekutina cirhózních pacientů s hyperamonemií obsahuje nadměrně vysoké hladiny Gln. Akumulace amoniaku a Gln v astrocytech vede k oxidačnímu stresu, tvorbě volných radikálů a dysfunkci mitochondriálních a sodíkových kanálů,které nakonec zvyšují intracelulární osmolaritu, což způsobuje edém a mozkovou poruchu.13-15 v důsledku toho mozek GS nepřispívá k detoxikaci amoniaku. Příspěvek svalové GS k detoxikaci amoniaku je však podstatný, protože tato tkáň představuje významnou část celkové tělesné hmotnosti a takto vyrobená Gln je hlavním substrátem pro tvorbu amoniaku v ledvinách.10,16 hyperamonemie snižuje uvolňování amoniaku z ledvin do splanchnického oběhu a zvyšuje vylučování amoniaku močí až o 70%; to znamená, že se stává orgánem vylučujícím amoniak, a proto je zodpovědný za systémové odstranění tohoto neurotoxinu.10,17
mechanismus účinku L-ornithinu L-aspartátu
klinické studie podporující použití LOLA u lidí k léčbě začal v Německu téměř před 40 lety. LOLA je sůl přírodních aminokyselin ornitinu a kyseliny asparagové a poskytuje klíčové substráty metabolickým cestám podílejícím se na detoxikaci amoniaku.18,19 podávání přípravku LOLA zlepšuje duševní stav a snižuje hladiny amoniaku v séru a míšní tekutině stimulací močovinového cyklu a syntézy Gln. Po podání přípravku LOLA je normalizace hladin amoniaku v plazmě souběžná se snížením obsahu mozkové vody, což zpomaluje nástup neurologických příznaků.20
ornithin stimuluje aktivitu karbamoylfosfátsyntetázy I a aspartát stimuluje aktivitu arginázy darováním dusíku (Obrázek 1). Oba tyto enzymy jsou nezbytné pro syntézu močoviny. Podávání přípravku LOLA snižuje plazmatickou koncentraci amoniaku a zvyšuje plazmatickou koncentraci močoviny, což dokazuje, že LOLA zvyšuje aktivitu Krebsova cyklu.21,22 když je funkce jater narušena, amoniak, který nemůže být metabolizován játry, je přeměněn na Gln ve svalu. Gln tedy funguje jako netoxický transportér amoniaku v oběhu.7,9,10 po podání Loly se hladiny Gln v séru zvyšují kvůli aktivitě svalového GS. Hladiny Gln a laktátu v míšní tekutině se však nezvyšují, což zabraňuje vzniku mozkového edému. To podporuje, že LOLA zvyšuje syntézu Gln na periferii.20 primárním mechanismem detoxikace amoniaku u pacientů s cirhózou je vychytávání amoniaku, který uniká játry svalem, a jeho následná přeměna na Gln ve svalech.7,16 LOLA zvyšuje účinek ornitinu a aspartát transamináz za vzniku glutamátu, který pak podporuje syntézu Gln pomocí GS21 (Obrázek 2).
močovinový cyklus.
LOLA zvyšuje účinek ornitinových a aspartát transamináz v mozku a periferních tkáních za vzniku glutamátu, který podporuje syntézu Gln pomocí GS.
ornithin prochází BBB, což naznačuje, že centrální nervový systém je cílem ornitinu, ale mechanismus, kterým působí, není znám. Zlepšení duševního stavu po léčbě přípravkem LOLA není výsledkem přímého účinku ornitinu na centrální nervový systém,ale snížení expozice mozku amoniaku sekundárním snížením hladiny amoniaku v séru.22
účinnost
vzhledem k tomu, že je klinicky diagnostikován, je duševní stav považován za primární výsledné měřítko pro stanovení účinnosti léčby v klinických studiích. Objektivní klinické hodnocení HE se provádí analýzou dominantní frekvence elektroencefalogramu, sluchových evokovaných potenciálů P300 a indexu portosystémové encefalopatie (PSEI). Tento index zahrnuje výsledky elektroencefalogramu, výsledky NCT (number connection test), stupeň asterixis, hladiny amoniaku v séru a výsledky hodnocení duševního stavu. Vzhledem k tomu, že minimální jaterní encefalopatie (MHE) nemá pro klinické pozorovatele žádné zjevné projevy, je primární měřítko výsledku založeno na výsledcích neuropsychologických a neurofyziologických testů.23
v některých případech je epizodický a vyřešen odstraněním spouštěcí události, takže je nezbytné, aby léčivo vykazovalo účinnost proti placebu dříve, než budou jeho účinky porovnány s účinky aktivní kontroly. Nadřazenost přípravku LOLA nad placebem jako perorální léčbou pro léčbu HE byla prokázána na lidských modelech.24-26
biologická dostupnost přípravku LOLA při podávání p. o. je 82,2 ± 28%, 27 a účinnost jeho podávání touto cestou byla podpořena Stauchem a kol.25 tato skupina vědců porovnávala účinnost p. o. LOLA podávané s placebem v prevenci hyperamonémie vyvolané dietou s vysokým obsahem bílkovin u 66 pacientů s chronickým stupněm I nebo stupněm II HE nebo MHE podle kritérií West Haven. Osmnáct gramů Loly nebo 10 g fruktózy bylo podáváno denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů. Primárním výsledným měřítkem byla postprandiální koncentrace amoniaku a výkon NCT a sekundárním výsledným měřítkem byl duševní stav a PSEI. LOLA byla lepší než placebo při snižování postprandiální hladiny amoniaku (p
Kircheis, et al.19 porovnal účinek intravenózní Loly s účinkem placeba u 126 pacientů s cirhózou s hyperamonemií a MHE nebo stupněm I nebo II HE podle kritérií West Haven. LOLA byla lepší než placebo, pokud jde o výkon NCT (p et al.,
použili jak NCT, tak elektroencefalografii k diagnostice MHE. To potvrzuje zjištění Staucha, že čím větší je zhoršení duševního stavu, tím větší je dopad Loly.
NADs jsou považovány za léky první volby pro léčbu HE. NADs působí na tlusté střevo, zkracuje dobu průchodu střevem a snižuje pH tlustého střeva, což snižuje absorpci neionizovaného amoniaku a zvyšuje asimilaci amoniaku bakteriemi.28 vzhledem k tomu, že důkazy ukazují, že pouze 15% produkce amoniaku pochází z tlustého střeva, je příspěvek NADs ke snížení hyperamonémie omezený.
pro porovnání účinnosti perorální LOLA s účinností laktulózy bylo 20 pacientů s I. nebo II. stupněm randomizováno Po, et al., pro příjem 30 mL laktulózy nebo 9 mg LOLA perorálně po dobu 2 týdnů. Dávky by podle názoru výzkumníka mohly být upraveny až na 60 mL laktulózy a až na 18 mg Loly.24 výchozí koncentrace amoniaku se snížila z 120,4 ± 8,1 na 91.4 ± 10 µg / dL (p
metaanalýza určená ke stanovení účinnosti a bezpečnosti přípravku LOLA při léčbě HE29 zahrnovala studie Kircheis, Stauch a Poo a analyzovala data od 212 pacientů.19,24,25 podle této zprávy ve srovnání s placebem vedla LOLA ke klinickému zlepšení HE (RR, 1,89; 95% CI, 1,32-2,71; p = 0,0005). Analýza podskupin ukázala, že LOLA byla lepší než placebo v He stupně I a II (RR = 1, 87; 95% CI, 1, 30-2, 68; P
závěry
v současné době je terapie HE zaměřena výhradně na snížení množství amoniaku produkovaného v tlustém střevě. Důkazy však naznačují, že v tlustém střevě se produkuje pouze 15% amoniaku střevního původu. Proto neexistuje žádný platný základ pro použití NADs jako monoterapie pro HE. LOLA podporuje aktivaci hlavních detoxikačních cest amoniaku a skladování amoniaku ve svalech jako glutamin, netoxická nosná sloučenina. Proto se LOLA podílí na systémové eliminaci amoniaku, což z něj činí vynikající terapeutickou alternativu.
biologická dostupnost p. o. Lola je 82,2 ± 28%, což umožňuje jeho podávání touto cestou bez snížení účinnosti. Existuje dostatek důkazů, které podporují nadřazenost p. o. LOLA nad placebem pro řízení HE. Studie Stauch a Kircheis naznačují, že účinnost LOLA je vyšší u závažnějších forem syndromu a vyžaduje další zkoumání účinků Loly ve stupních III a IV HE.
kontrolované klinické studie porovnávající p. o. LOLA se standardní terapií ukazují, že LOLA je v léčbě HE stejně účinná jako NADs. Hlavním dopadem HE nejsou náklady na léčbu, ale snížené přežití a kvalita života. Podávání přípravku LOLA se ukázalo jako účinné nejen při snižování hyperamonémie a závažnosti tohoto onemocnění, ale také při zlepšování vnímané kvality života pacienta.
zkratky
- •
on: jaterní encefalopatie.
- •
L-ornithin-aspartát.
- •
NADs: neabsorbovatelné disacharidy.
- •
GS: glutamin syntetáza.
- •
Glutamin.
- •
PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
- •
NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
