účinek kyseliny Iopanové na terapii hypertyreózy pomocí radioaktivního jódu: dlouhodobý výsledek randomizované kontrolované studie

kontext: předpokládá se, že Telepaque rychle zmírňuje hypertyreózu; může však vyloučit následnou léčbu 131I, případně ji oddálit o několik měsíců.

cíl: Naším cílem bylo zjistit, jak časní pacienti, vyrobení euthyroid s Telepaque, mohou být léčeni 131I a porovnat jejich krátkodobý a dlouhodobý výsledek s pacienty léčenými 131I, poté, co je vyrobili euthyroid s karbimazolem a β-blokátory.

Design: provedli jsme randomizovanou kontrolovanou studii.

nastavení a pacienti: studovali jsme 200 pacientů s hypertyreózou ve výukovém ústavu terciární péče.

intervence: Skupina IA dostávala Telepaque, 500 mg / d perorálně, po dobu 7 d a poté žádné léky na 1 wk následované 131I terapií, pokud se vychytávání krku radioaktivním jódem zotavilo. Kontrolní skupina dostávala 30-40 mg perorálního karbimazolu denně, dokud se pacienti nestali euthyroidními, následovanými 131I.

hlavní výsledek: po 1 wk terapie Telepaque a 6 wk karbimazolu se téměř všichni pacienti stali klinicky a biochemicky euthyroidními a 86 a 94% pacientů bylo připraveno na 131I terapii po 1 a 2 wk vypnutí Telepaque. Míra vyléčení, definovaná jako euthyroid plus hypothyroid, po první dávce 131I u kontrolních skupin byla 80 A 76, 2% (P = 0, 54). Třicet dva procent mezi kontrolami a 25% ve skupině IA se stalo hypotyreózou během 1 roku (P = 0,33); poté byla roční míra hypotyreózy v obou skupinách přibližně 2%. Po průměrné době sledování 11 let bylo 58% pacientů v kontrolní skupině a 51% ve skupině IA hypotyreózou.

závěry: Telepaque rychle zlepšuje hypertyreózu, aniž by ohrozil následnou terapii radioaktivním jódem, a výsledek léčby radioaktivním jódem u této podskupiny pacientů se nijak neliší ve srovnání s výsledky připravenými karbimazolem.

léčba radioaktivním jódem je považována za hlavní způsob léčby hypertyreózy. U vysoce rizikových pacientů, jako jsou starší tyreotoxičtí pacienti se závažnými tyreotoxickými rysy, pacienti s blížící se bouří štítné žlázy a pacienti trpící tyreokardiálním onemocněním, je před podáním radiojódu žádoucí nebo dokonce nezbytné rychlé snížení hladiny hormonů štítné žlázy, aby se zabránilo vzácným příhodám, jako je bouře štítné žlázy v postablačním období. Konvenční přípravek s antithyroidními léky, jako jsou thionamidy, trvá 4-6 wk k dosažení euthyroidního stavu. Podobně je nutná alternativa, pokud je konvenční terapie kontraindikována (např. vývoj agranulocytózy s propylthiouracilem nebo přecitlivělostí na thionamidy). Schopnost rychle a hluboce učinit pacienty klinicky a biochemicky euthyroidní činí perorální cholecystografické látky (OCAs), jako je kyselina iopanová (IA) (Telepaque) a ipodát (Oragrafin), mimořádně atraktivním a neocenitelným nástrojem v takových podmínkách (1-8).

plazmatická anorganická hodnota jodu je zvýšena na významnou úroveň kvůli uvolnění velkého množství jodu z OCAs. Předpokládalo se, že jejich použití může vyloučit následnou léčbu radioaktivním jódem (131I), případně ji odložit o několik měsíců. V pilotní studii jsme dříve prokázali, že kinetika jódu u pacientů s hypertyreózou se významně liší od euthyroidních jedinců a že většina z nich je připravena na terapii 131I po pouhém 1 wk off OCA (5), výsledky podobné výsledkům, které ukazují Shen et al. (6). Obě tyto studie však měly malý počet pacientů a nebyla k dispozici žádná literatura týkající se dlouhodobého výsledku pacientů léčených radioaktivním jódem po OCA jako adjuvans. Proto jsme plánovali randomizovanou klinickou studii, abychom zjistili, jak časní pacienti, vyrobení euthyroid s Telepaque, mohou být léčeni 131I a porovnat jejich krátkodobý a dlouhodobý výsledek s pacienty léčenými 131I, poté, co je vyrobili euthyroid s karbimazolem a / nebo β-blokátory.

pacienti a metody

velikost vzorku

podle našich zkušeností s léčbou více než 3000 pacientů s hypertyreózou radiojodem během tří desetiletí je úspěšnost první dávky radioaktivního jódu zhruba 80%. Bylo zjištěno, že velikost vzorku, vypočtená pomocí vzorce pro porovnání dvou poměrů s úrovní významnosti (α) 0,05 a výkonem (1 − β) 90%, je 170 (85 v každém rameni) k dosažení cíle. Pro přidělení pacientů do dvou skupin v této prospektivní studii byla použita jednoduchá randomizační metoda (200 náhodných čísel bylo vygenerováno pomocí tabulky náhodných čísel) s utajením. Protože stabilní jód uvolněný z kontrastního činidla může snížit vychytávání radioaktivního jódu ve štítné žláze (RAIU), což může vést k nižší úspěšnosti, dokonce 60% úspěšnosti při první dávce radioaktivního jódu u pacientů užívajících Telepaque jako adjuvans, se předpokládalo jako klinicky přijatelný kompromis pro rychlou kontrolu tyreotoxických rysů.

dvě stě po sobě jdoucích pacientů s hypertyreózou, kteří nesplnili kritéria vyloučení, byli přijati do této randomizované kontrolované studie od ledna 1991 do prosince 1996 po informovaném písemném souhlasu. Pacienti s těžkou Gravesovou oftalmopatií nebo předchozí léčbou hypertyreózy radiojodem nebo chirurgickým zákrokem, pacienti s přecitlivělostí na jód, těhotné a kojící ženy a pacienti, kteří nechtěli dát informovaný písemný souhlas, byli ze studie vyloučeni.

pacienti byli randomizováni do dvou skupin se 100 pacienty v každém rameni. 1) kontrolní skupina obdržela 131I poté, co byly vyrobeny euthyroidní konvenčně s antithyroidním lékem (tablety karbimazolu, 30-60 mg ve dvou až třech rozdělených dávkách, zúžené na 10-20 mg jednou denně) s nebo bez β-blokátorů (propranolol, neselektivní β-blokátor; 120 mg / d ve třech rozdělených dávkách). 2) skupina IA, 100 pacientů dosud neléčených léčivy, kteří byli zařazeni do intervenční skupiny, byla podávána 500 mg / d Telepaque perorálně po dobu 7 d jako monoterapie a poté žádná medikace po dobu 1 wk následovaná 131I terapií, pokud se RAIU zotavil na výchozí hodnotu.

všichni pacienti byli v době léčby radioaktivním jódem klinicky a biochemicky euthyroidní. Antithyroidní léčba byla ukončena 72-96 h před terapií radiojodem u kontrol a nikdy nebyla znovu zavedena v průběhu studie. Podobně Telepaque nebyl znovu předepsán. Radioiodin (150 µCi/g tkáně štítné žlázy, korigovaný na 24-h RAIU) byl podán po získání informovaného písemného souhlasu pacientů. Hmotnost štítné žlázy byla odhadnuta skenováním štítné žlázy nebo ruční palpací.

hodnocení po léčbě radioaktivním jódem bylo prováděno ve 3měsíčních intervalech po první rok a 6 až 12 měsíců poté, dokud se pacienti nestali hypotyreózou. Další dávka radioaktivního jódu byla podána pacientům s přetrvávající hypertyreózou na konci 3měsíčního období sledování a byla opakována, dokud se pacienti nestali euthyroidními nebo hypotyreózními. Ačkoli hypotyreóza byla považována za koncový bod, pacienti byli považováni za vyléčené, když se u nich stabilně objevila euthyroidní látka nebo se u nich vyvinula permanentní hypotyreóza. Euthyroidismus byl považován za stabilní, pokud přetrvával nejméně 12 měsíců po prvních důkazech.

Statistická analýza

kvantitativní hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr ± sd. V rámci jednorozměrné analýzy byl použit nepárový t test a χ2 pro porovnání kvantitativních a kvalitativních nezávislých proměnných s výsledkem. Spárovaný t test byl použit k hledání jakékoli významné změny v testech funkce RAIU a štítné žlázy ve skupině IA mezi různými časovými body. Kaplan-Meierova křivka přežití byla vynesena tak, aby ukazovala euthyroidní frakci (pacienti zbývající euthyroidní) v různých časových bodech v obou skupinách, a následně byl použit log-rank test, aby se zjistil jakýkoli významný rozdíl mezi těmito dvěma skupinami. Hodnota P menší než 0,05 byla považována za statisticky významnou. Pro statistické analýzy byly použity statistické balíčky SAS 8.2 a SPSS 10.5.

výsledky

patnáct pacientů mezi kontrolami a 16 pacientů ze skupiny IA bylo ztraceno v následném sledování (po první dávce 131I nepřišlo k dalšímu hodnocení). Proto byly analyzovány údaje pro 85 pacientů mezi kontrolami a 84 pacientů ve skupině IA. Pacienti byli sledováni po průměrnou dobu 11 let (rozmezí 8-13 let). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v klinických a demografických profilech obou skupin (uvedené v tabulce 1). Jak se dalo očekávat, většina pacientů s hypertyreózou byla diagnostikována Gravesovou chorobou. Gravesova nemoc byla diagnostikována podle již stanovených kritérií (9).

po 1 wk Telepaque terapie a 6 wk karbimazolu se téměř všichni pacienti stali klinicky a biochemicky euthyroidní. Přestože byl RAIU na konci terapie Telepaque výrazně snížen, rychle se zotavil a během 2 týdnů byli téměř všichni pacienti připraveni na léčbu radioaktivním jódem (Tabulka 2). Podrobnosti a výsledek léčby radioaktivním jódem jsou uvedeny v tabulce 1. Míra vyléčení (euthyroid plus hypothyroid) po první dávce 131I u kontrolních skupin byla 80 A 76, 2% (P = 0, 54). Po průměrném trvání sledování 11 let bylo 49 a 51% pacientů ve skupině IA a 42 a 58% kontrol byly euthyroidní a hypothyroidní (p = 0, 39). Třicet dva procent pacientů mezi kontrolami a 25% ve skupině IA se stalo hypotyreózou během 1 roku; poté byla roční míra hypotyreózy v obou skupinách přibližně 2%. Obrázek 2 znázorňuje Kaplan-Meierovu křivku přežití ukazující euthyroidní frakci (pacienti zbývající euthyroidní) v různých časových bodech v obou skupinách. Log-rank test ukázal, že nebyl žádný významný rozdíl (P = 0.40) v euthyroidním poměru mezi oběma skupinami v různých časových bodech.

diskuse

OCAs působí změnou metabolismu hormonů štítné žlázy několika způsoby, jmenovitě inhibicí deiodináz typu I, II a III, kompetitivní inhibicí vazby T3 na jaderný receptor, blokováním sekrece hormonů štítné žlázy, vytlačením T4 a T3 z jejich vazebných míst na proteiny a snížením konverze T4 na T3 (10-15). Mohou dosáhnout rychlého snížení hladin hormonů štítné žlázy a euthyroidního stavu v případech tyreotoxikózy. Ačkoli hladiny T3 v séru mohou klesat až na 77% již 12 h a mohou se stát normálními v 1-5 d, hladiny T4 v séru postupně a mírněji klesají, přibližně 20% v prvních 24 h s redukcí nadir v 1-2 wk(4-8). Podobně se všichni naši pacienti stali euthyroidními po pouze 1 wk Telepaque terapie. Hodnoty T3 a T4 dosáhly na konci léčby Telepaque nadir (P = 0, 001) a poté vykazovaly mírné zvýšení (statisticky nevýznamné).

při metabolismu OCA se do oběhu uvolňuje velké množství anorganického jodu, což se odráží zvýšeným obsahem celkového séra a anorganického jodu a zvýšeným vylučováním jodu močí. To bylo základem předpokladu, že není možná žádná terapie radioaktivním jódem, pokud jsou pacienti předem léčeni OCAs. Někteří autoři navíc tvrdí, že použití OCAs v hypertyreóze může případně zhoršit tyreotoxické rysy a / nebo vyvinout rezistenci na konvenční terapii (16, 17). Nicméně, naše studie prokázala, že ačkoli průměrná hodnota jódu v moči vzrostla z 6.6 ± 2, 9 µg / dl (na začátku léčby) až 1650 ± 237 µg/dl (na konci léčby Telepaque) a zůstal velmi vysoký (1100 ± 212 µg/dl při 1 TK poté) ve skupině IA se RAIU zotavil u 86 a 94% pacientů v rozmezí 1 tk a 2 TK (průměrná hodnota jódu v moči u kontrol byla 6, 9 ± 3, 3 µg / dl). Další průběh a výsledek u těchto pacientů byly také podobné těm, kteří byli léčeni radioaktivním jódem poté, co byli euthyroidní s karbimazolem. Průměrná první dávka a průměrná kumulativní dávka radioaktivního jódu podávaného oběma skupinám pacientů se statisticky nelišily od sebe. Kromě toho nebyl statisticky významný rozdíl ve výsledku léčby radioaktivním jódem; ať už jde o výsledek jedné dávky terapie radioaktivním jódem, konečný výsledek na konci studie nebo výskyt hypotyreózy. Vzhledem k tomu, že tito pacienti byli sledováni po dostatečně dlouhou dobu, lze rozumně dospět k závěru, že předběžná léčba přípravkem Telepaque nemění biologickou charakteristiku a chování onemocnění a dlouhodobý klinický výsledek léčby radioaktivním jódem.

přestože byly hlášeny různé nežádoucí účinky léčby OCA, jako je vyrážka, trombocytopenie, bolest hlavy, nauzea, zvracení, průjem, dysurie, urikosurie a renální insuficience (18-20), nenašli jsme žádný z těchto závažných nežádoucích účinků kromě stížností na mírnou nevolnost a zvracení u několika pacientů. Důvodem pravděpodobně bylo použití nízké dávky Telepaque (pouze 500 mg denně) a příliš krátké trvání(pouze 1 týden).

v souhrnu jsme dospěli k závěru, že Telepaque může být použit pro rychlou kontrolu hypertyreózy bez jakýchkoli významných nežádoucích účinků nebo ohrožení následné terapie radioaktivním jódem a dlouhodobý výsledek léčby radioaktivním jódem u této podskupiny pacientů se nijak neliší ve srovnání s kontrolami připravenými konvenčními metodami.

zkratky:

• IA,

  Jopanová kyselina;

• OCA,

  perorální cholecystografická látka;

• RAIU,

  příjem radioaktivního jódu ve štítné žláze.