6.1. Inhibitory SGLT2
SGLT2 je vysoce specifický pro (několik autorů se domnívá, že se nachází pouze v) proximálních tubulech ledvin, ve srovnání s SGLT1 nebo GLUT2, proto je preferovaným cílem pro specifičtější renální farmakologické intervence. Myšlenka zasahování do činnosti SGLT2 tak získala velkou pozornost .
inhibice SGLT2 transportéru „resetuje“ reabsorpční systém snížením prahové hodnoty glykosurie, což vede ke korekci hyperglykémie . Snížení hladiny glukózy v krvi může zlepšit inzulínovou rezistenci ve svalech zvýšením inzulínové signalizace, aktivity GLUT4 a glykogensyntázy .
historie inhibitorů SGLT2 začíná v roce 1835, kdy byl phlorizin nalezen v kořenové kůře jabloně . Mnoho let poté bylo zjištěno, že se jedná o nespecifický SGLT1 a SGLT2 a mohl by zvýšit glukosurii a snížit hladinu glukózy v krvi a normalizovat citlivost na inzulín v pankreatektomizovaném zvířecím modelu T2DM . Přesto se nemohla stát léčbou diabetu kvůli četným vedlejším účinkům. Protože je neselektivní a inhibuje SLGT1 na hranici střevního kartáče, může způsobit vážné problémy s absorpcí glukózy v potravě. Inhibice SGLT1 může vést k malabsorpci glukózy a galaktózy a způsobit průjem, události, které se přirozeně vyskytují při nedostatku SGLT1 . Kromě toho je ve střevě phlorizin špatně absorbován a rychle se hydrolyzuje na phloretin, látku, která blokuje GLUT1, což vede k narušení absorpce glukózy v několika tkáních . Následně byly vyvinuty vysoce specifické inhibitory SGLT2, aby se překonaly některé z těchto nedostatků.
Ellsworth et al objevili skupinu C-aryl glykosidů, která zahrnuje dapagliflozin a kanagliflozin . Jsou odolné vůči degradaci produkované enzymy β-glukosidázy v gastrointestinálním traktu. Dapagliflozin má navíc velmi vysokou citlivost na SGLT2 ve srovnání se SGLT1, což blokuje reabsorpci glukózy v ledvinách téměř o 40-50%. Při použití této léčby se mohou vylučovat až 80-85 g glukózy denně . Klinické studie hodnotící léčbu dapagliflozinem buď v monoterapii, nebo ve spojení s metforminem nebo inzulínem u subjektů s T2DM prokázaly jeho účinnost při snižování hladin glukózy a HbA1c . Farmakokinetika a biologická dostupnost dapagliflozinu nejsou ovlivněny jídlem s vysokým obsahem tuku a nejsou hlášeny žádné interakce s několika dalšími léky používanými při léčbě T2DM .
studie na lidech analyzující kanagliflozin jsou omezenější než u dapagliflozinu. Bylo zjištěno, že obě léky mají podobné terapeutické vlastnosti . Kanagliflozin by mohl vyvolat významné, na dávce závislé snížení průměrné prahové hodnoty glukózy v ledvinách na přibližně 60 mg / dl (3, 33 mmol / l).
existuje řada dalších inhibitorů SGLT2, včetně sergliflozinu, remogliflozinu, ipraglifozinu a empagliflozinu. Některé z nich, jako je ipraglifozin a empagliflozin, jsou testovány ve studiích fáze III a slibují velmi dobré výsledky, zatímco jiné sloučeniny zklamaly v klinických studiích kvůli možným vedlejším účinkům (sergliflozin) nebo náchylnosti k hydrolýze enzymy β-glukosidázy (sergliflozin a remogliflozin).
jak již bylo zmíněno, pacienti s diagnózou FRG často dávali vyšší vylučování glukózy močí téměř 120 g denně. Zůstává nejasné, proč léčba inhibitory SGLT2 nemůže dosáhnout stejných hladin glykosurie, i když jsou použity maximální dávky. Kromě toho mohou myši SGLT2-null reabsorbovat pouze třetinu filtrované glukózy, ale subjekty užívající dapagliflozin reabsorb ~50% při nejvyšších dávkách. Kromě toho neselektivní inhibitor phlorizin zcela blokuje reabsorpci. Jedním z možných vysvětlení může být, že SGLT1 má větší roli v ledvinách, než se dříve představovalo . Existují některé teorie, které zahrnují antisense nukleotidovou technologii k vyřazení SGLT2 za účelem dosažení vyššího stupně blokády reabsorpce glukózy než inhibice SGLT2. Předběžné údaje u lidských subjektů s T2DM se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin naznačují, že inhibice SGLT2 určuje proporcionálně méně glykosurie než u subjektů se zachovanou funkcí ledvin . Tato zjištění potvrzují, že nízká GFR u subjektů s T2DM je doprovázena srovnatelnou ztrátou tubulární absorpční kapacity, která představuje očekávaný důsledek ztráty nefronu .
přístup ke snížení hyperglykémie v T2DM blokováním reabsorpce glukózy má mnoho zajímavostí. Jedním z nich je aktivita inhibitorů SGLT2, která není závislá na funkci β-buněk pankreatu, která se časem zhoršuje. Jedná se o jedinou třídu léků, které představují tento mechanismus účinku. Jiné léky, jako jsou sekrece inzulínu a senzibilizátory inzulínu (thiazolidindiony a metformin), závisí na sekreci inzulínu. Inzulinová nezávislost jejich účinku naznačuje, že riziko hypoglykémie je velmi nízké .
v důsledku toho mohou játra reagovat na indukovanou glykosurii zvýšením uvolňování glukózy. Mechanismus zvýšeného vylučování glukózy v játrech není dobře znám. Relativně malý pokles plazmatické glukózy, ale také koncentrace inzulínu po masivní glykosurii, může stimulovat uvolňování endogenní glukózy. Jiné další mechanismy nejsou vyloučeny. Navíc produkce glukózy obvykle není dostatečně snížena k dosažení a udržení normálních hodnot glukózy u pacientů s T2DM léčených inhibitory SGLT2 . Adaptace metabolismu glukózy na masivní glykosurii vyžaduje další zkoumání.
osmotická diuréza doprovází glykosurii. Obvykle se zjistí zvýšení výdeje moči s akutní inhibicí SGLT2; zatímco chronické podávání inhibitorů SGLT2 je doprovázeno nadměrným objemem moči 200-600 ml denně. V důsledku toho je zaznamenáno zvýšení hematokritu, ale jedná se o středně závažné a klinické příznaky hypovolémie, jako je tachykardie a ortostatická hypotenze, se vyskytují jen zřídka .
inhibitory SGLT2 určují blokování reabsorpce glukózy a sodíku a dochází také k natriuréze. Změny koncentrace sodíku v séru nejsou časté u chronické inhibice SGLT2, protože na úrovni nefronu snížená reabsorpce sodíku v proximálním segmentu určuje zvýšení dodávání sodíku do juxtaglomerulárního aparátu a inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). U experimentálních diabetických potkanů krmených dietou s vysokým obsahem soli by inhibice SGLT2 mohla zabránit zvýšení krevního tlaku. Tento účinek může být potlačen aktivací RAAS, pokud se v důsledku nadměrné diurézy objeví vyčerpání objemu. Inhibice SGLT2 u pacientů s T2DM také určuje snížení hladin krevního tlaku (o 2-5 mmHg). Možným vysvětlením může být zvýšená natriuréza a deaktivace RAAS . Protože většina jedinců s T2DM také vykazuje vysoký krevní tlak, má tento účinek v klinické praxi velký význam.
v několika klinických studiích fáze III s dapagliflozinem bylo hlášeno snížení koncentrací kyseliny močové v séru . Sodík a urát jsou léčeny společně za několika fyziologických okolností a také v reakci na několik léků, jako jsou diuretika a antihypertenziva. Několik transportérů fosfátů závislých na sodíku může také vylučovat urát do moči. Proto je vylučování urátu stanoveno inhibitory SGLT2 vysvětleno tímto mechanismem. GLUT9 může představovat alternativní vysvětlení. GLUT9 představuje antiporter, který vyměňuje glukózu za kyselinu močovou; jeho dvě izoformy působí společně, aby reabsorbovaly glukózu z lumenu tubulu výměnou za kyselinu močovou .
dalším důležitým účinkem inhibice SGLT2 je úbytek hmotnosti. Klinické studie u pacientů s T2DM uváděly pokles o 2, 5-4, 0% tělesné hmotnosti . Zpočátku je tato ztráta hmotnosti převážně způsobena vyčerpáním tekutin, ale brzy poté se objeví ztráta subkutánních a viscerálních depotů tukové tkáně. Tento účinek je způsoben důležitou ztrátou kalorií močí. Nicméně ztráta tělesné hmotnosti zůstává po několika měsících léčby konstantní .
klinicky je nejčastějším a nežádoucím účinkem inhibitorů SGLT2 vysoký výskyt genitourinárních infekcí. Tyto infekce byly pozorovány častěji u žen než u mužů užívajících inhibitory SGLT2 a mají tendenci se vyskytovat u citlivých subjektů; patří mezi ně postmenopauzální ženy, infekce močových cest v anamnéze nebo špatná hygiena. Je zajímavé, že studie s dapagliflozinem navíc k metforminu uváděly nevýznamný rozdíl v incidenci genitourinárních infekcí mezi jednotlivci v placebové a léčebné skupině, zatímco u subjektů užívajících dapagliflozin navíc k inzulínu byl rozdíl významný . To by mohlo vysvětlit možné zvýšené riziko tohoto nežádoucího účinku u pacientů s pokročilým T2DM (pokud může být imunitní funkce vadná).
výskyt genitourinárních infekcí má tendenci klesat v čase, s dlouhodobou léčbou, když je instalována adaptace na léčbu nebo vyloučení vnímavých jedinců v průběhu času. Důležitější je, že infekce horních močových cest, které bývají závažnější než infekce dolních močových cest, nejsou časté, i když hlášená expozice pacienta je v současné době příliš omezená na to, aby vyloučila tuto nežádoucí příhodu .
další hlášenou událostí bylo velmi malé, ale konzistentní zvýšení hladin PTH (<2.0 ng / l) spolu se zvýšenou koncentrací fosfátu v plazmě. Zvýšená PTH může naznačovat mírnou formu sekundární hyperparatyreózy, ale dostupné studie dosud nabízejí jen velmi málo údajů o dlouhodobých účincích inhibitorů SGLT2 na kostní metabolismus, což vytváří prostor pro další klinické studie o této důležité otázce.
bylo hlášeno několik případů rakoviny močového měchýře a rakoviny prsu u subjektů s T2DM léčených dapagliflozinem . Studie s velkým počtem pacientů s různými inhibitory SGLT2 jsou nutné k posouzení jakéhokoli souvisejícího zvýšeného rizika rakoviny prsu nebo močového měchýře .
teoretické obavy o bezpečnost a snášenlivost zahrnují také zhoršení funkce ledvin . Ačkoli dosud neexistují žádné údaje, které by naznačovaly, že inhibitory SLGT2 by určovaly nebo byly odpovědné za zhoršení funkce ledvin, několik klinických studií zkoumajících tyto léky má relativně krátké trvání (6-12 měsíců). Navíc několik autorů spekuluje, že inhibitory SGLT2 mohou hrát důležitou roli při prevenci diabetické nefropatie. Za prvé, zlepšená kontrola glykemie snižuje riziko diabetické nefropatie a dalších diabetických komplikací . Za druhé, zvýšením množství sodíku v juxtaglomerulárním aparátu může použití inhibitorů SGLT2 stanovit ochranný účinek na ledviny nezávisle na snížení glukózy.
v T2DM vysoké množství glukózy a sodíku absorbované v proximálním tubulu snižuje množství sodíku, které má být dodáno do juxtaglomerulárního aparátu. Tím je aktivován glomerulo-tubulární zpětnovazební reflex; to vede k vysokému průtoku plazmy ledvinami, zvýšenému intra-glomerulárnímu tlaku a zvýšenému GFR. Všechny tyto procesy mohou vyvolat normální dodávání soli do juxtaglomerulárního aparátu; to však může mít za následek zvýšený intra-glomerulární tlak. Všechny tyto změny v renální hemodynamice vedou k renální hypertrofii a nakonec je výsledkem diabetická nefropatie . Inhibitory SGLT2 mohou zabránit diabetické nefropatii inhibicí glomerulo-tubulárního zpětnovazebního reflexu, a tím zvýšením dodávání sodíku do distálního nefronu . Nicméně tato terapie je kontraindikována u pacientů s odhadovanou GFR (eGFR) <45 mL / min / 1, 73 m2 a musí být použita v nižších dávkách při eGFRs 45-60 mL / min / 1, 73 m2 . Očekává se, že nové klinické studie vyhodnotí účinnost a bezpečnost inhibitorů SGLT2.
patogeneze diabetu typu 2 kombinuje četné defekty v mnoha tkáních. Proto neexistuje jediné antidiabetikum, které by mohlo kompenzovat všechny metabolické poruchy, a dobrá léčba diabetu bude vyžadovat použití více léků v kombinaci. S jedinečným farmakokinetickým a zvláštním mechanismem účinku mohou být inhibitory SGLT2 použity nejen jako monoterapie, ale také v kombinaci s aktuálně dostupnými antidiabetiky .
