FOSFATONINY
renální tubulární reabsorpce fosfátu je regulována několika látkami souhrnně nazývanými fosfatoniny (obrázek 3-1). Fosfaturická činidla byla identifikována v séru normálních subjektů a u pacientů s X-vázanou hypofosfatemickou křivicí (XHR), která je způsobena mutacemi ztráty funkce v membránově vázané endopeptidáze 749-aa kódované PHEX (Gen regulující fosfát s homologiemi endopeptidáz umístěných na chromozomu X). Byly také identifikovány u pacientů s autosomálně dominantní hypofosfatemickou křivicí (ADHR-OMIM 193100) v důsledku aktivačních mutací ve FGF23 a u pacientů s nádorově indukovanou osteomalacií, u kterých byla zjištěna zvýšená produkce FGF23 a dalších fosfaturických činidel.38,39
inhibicí transportu fosfátů v ledvinách vedou fosfatoniny k hyperfosfaturii a hypofosfatémii. Rovněž inhibují aktivitu hydroxylázy 25-hydroxyvitaminu D-1a, což má za následek sníženou syntézu a tím nevhodně normální nebo nízké sérové koncentrace kalcitriolu a zhoršenou intestinální absorpci fosfátu.40 mezi nejlépe charakterizované fosfatoniny patří FGF23, generovaný jako 251-aa se signální sekvencí 24-aa, která je posttranslačně glykosylována. Vyjadřuje se primárně osteoblasty a osteocyty a v menší míře mozkem, štítnou žlázou, PTG, brzlíkem, srdečním/kosterním svalem, játry a střevy. U osteoblastů je exprese FGF23 zvýšena kalcitriolem působícím prostřednictvím VDR a modifikována vylučovaným faktorem odvozeným od chondrocytů, který ještě není charakterizován.41,42
FGF23 indukuje plýtvání renálními fosfáty down-regulační expresí SLC34A1, Na+ – HPO42-cotransporter exprimovaný v apikální nebo luminální membráně proximálního renálního tubulu. Rovněž reguluje expresi příbuzného renálního tubulárního na+-hpo42− kotransportu kódovaného SLC34A3 a 25-hydroxyvitamin D-1a hydroxylázy kódované CYP27B1. FGF23 působí vazbou na C izoformu tyrosinkinázových receptorů FGF (FGFR) 1, 2 a 3. Geny kódující FGFRs sestávají z 19 exonů, které mohou být alternativně spojeny, aby zahrnovaly nebo vyloučily exon 8 nebo exon 9 (kódující třetí extracelulární imunoglobulinovou doménu receptoru FGF, což pomáhá specifikovat ligand vázaný receptorem). Když je exon 8 zahrnut do transkriptu mRNA, vytvoří se β izoforma FGFR. Když je exon 9 zahrnut do přepisu, vytvoří se izoforma c. I když je pravděpodobné, že se FGF23 váže na více izoforem FGFR c, bylo hlášeno, že multifunkční protein klotho převádí FGFR1 (IIIc) na specifický receptor FGF23 v renální tkáni.38,43 vysoce sulfátové glykosaminoglykany usnadňují interakci ligand-receptor.
FGF23 je měřitelný v normálních dospělých sérech s průměrnou koncentrací 29 pg / mL, která nekoreluje s věkem nebo pohlavím. Jeho koncentrace nepřímo souvisí s koncentrací fosfátu a hodnoty se zvyšují, když se fosfát v potravě zvyšuje a klesá s fosfátovým omezením.38 sérové hodnoty FGF23 jsou zvýšeny u pacientů s XHR, ADHR, nádorem indukovanou osteomalacií a vláknitou dysplazií spojenou s hypofosfatémií. Arg179Trp) ve FGF23 vedou k rezistenci na degradaci proteinu, který se normálně štěpí mezi Arg179 a Ser180. U subjektů s nádorem indukovanou osteomalacií je produkce FGF23 výrazně zvýšena.
sérové koncentrace FGF23 jsou také zvýšeny v HYP myším modelu XHR. FGF23 může být substrátem pro enzymatickou aktivitu PHEX, ale není jasné, zda se jedná o endogenní substrát pro tento enzym.40,44 u myší Hyp bialelic „knockout“ Fgf23 zvrátí hypofosfatemii a relativní nedostatek kalcitriolu-což naznačuje, že FGF23 má zásadní patogenní význam v XHR. U familiární tumorální kalcinózy (OMIM 211900) vedou mutace ztráty funkce u FGF23 ke zrychlené intracelulární degradaci FGF23, která zabraňuje sekreci intaktního proteinu-což má za následek snížené vylučování fosfátů ledvinami, hyperfosfatémii, relativně zvýšené hladiny kalcitriolu a difúzní ektopickou kalcifikaci.38,45
nádory spojené s hypofosfatemickou osteomalacií také exprimují FRP4 (frizzled příbuzný protein-4), MEPE (matrix extracelulární fosfoglykoprotein) a FGF7—všechny mají fosfaturické vlastnosti.38,46 FRP4 je vylučovaný glykosylovaný protein 346-aa, který sdílí strukturu extracelulární domény transmembránových kudrnatých receptorů. Přirozené ligandy kudrnatých receptorů jsou proteiny Wnt a jejich koreceptory jsou proteiny související s lipoproteinovým receptorem s nízkou hustotou buněčného povrchu (LRP-5/6). Tyto heterotrimerní komplexy stabilizují intracelulární β-Katenin a doprovodné systémy přenosu signálu a jsou nezbytné pro tvorbu kostí (vide infra).
sekretovaný FRP4 slouží jako“ návnadový “ receptor, který soutěží s kudrnatým receptorem pro vazbu na Wnt, čímž inhibuje funkci tohoto receptoru. FRP4 je exprimován v kostních buňkách a ve velkém množství nádory s přidruženou osteomalacií. U normálních dospělých je průměrná koncentrace FRP4 v séru 34 ng / ml. FRP4 inhibuje reabsorpci renálních tubulárních fosfátů závislou na sodíku inhibicí signalizace Wnt, což vede k hypofosfatémii. Snižuje také expresi genu kódujícího 25-hydroxyvitamin D3-1α.hydroxyláza.40 MEPE je primárně exprimován osteoblasty, osteocyty a odontoblasty – stejně jako nádory spojené s hypofosfatemickou osteomalacií. Kóduje 525-aa 58-kDa protein, člen rodiny glykoproteinů interagujících s krátkým integrinem, který také zahrnuje osteopontin. MEPE moduluje funkci osteoblastů a osteoklastů a může inhibovat a podporovat mineralizaci kostí.38 ačkoli MEPE je schopen inhibovat reabsorpci renálních tubulárních fosfátů závislých na sodíku, jeho úloha v metabolismu fosfátů může být složitější, protože knockout MEPE u myší vede ke zvýšení kostní hmoty bez změny hodnot sérového fosfátu nebo kalcitriolu.47 MEPE je spojen s a může sloužit jako substrát pro PHEX na povrchu osteoblastů.44
