Co bude dál pro pacienty s MG, kteří nereagují na IVIG?

u pacientů s myasthenia gravis, kteří zahajují léčbu ekulizumabem, protože jejich onemocnění je refrakterní ke standardní léčbě, nebyla bezpečnost zkrácené doby vymývání při přechodu z intravenózního imunoglobulinu (IVIG) na ekulizumab stanovena.

kliničtí lékaři hlásili sérii 13 pacientů (sedm mužů) s generalizovanou myasthenia gravis refrakterní k léčbě, kteří se prezentovali ve své nemocnici od října 2017 do května 2018.

všichni měli přetrvávající příznaky a kompozitní skóre Myasthenia Gravis (MGCS) > 11. Měli významné přetrvávající příznaky navzdory pokračující udržovací léčbě IVIG spolu s léčbou imunosupresivy.

léčba před přechodem na ekulizumab u většiny pacientů:

• ≥3 imunosupresiva + IVIG (n=8)
• ≥3 imunosupresiva + IVIG + plazmaferéza (n=5)

v době přechodu dostávalo všech 13 pacientů alespoň jedno imunosupresivum, tj.:

• mykofenolát mofetil (n=13)
• prednison (n=8)
• methotrexát (n=8)

pacienti se pohybovali ve věku od 30 do 78 let, s mediánem věku 71 let. Jedenáct z 13 bylo starších než 60 let a dvě zbývající (ženy) byly ve věku 30 a 34 let.

osm pacientů bylo diagnostikováno s myasthenia gravis před 2-7 lety a zbývajících 5 bylo diagnostikováno před 9-17 lety. Medián doby od diagnózy byl 6 let.

kliničtí lékaři použili standardizovaný přechod z IVIG na ekulizumab s vymývacím obdobím 10-14 dnů mezi poslední infuzí IVIG a zahájením ekulizumabu.

podle monografie přípravku pro ekulizumab byli všichni pacienti pozitivní na protilátky proti acetylcholinovému receptoru (AChR) a dostávali meningokokové vakcíny nejméně 2 týdny před zahájením léčby v souladu s monografií přípravku .

léčba a výsledek

každý pacient pokračoval ve své stávající imunosupresivní léčbě během přechodu a 6týdenního hodnotícího období.

protokol dávkování Ekulizumabu byl:

• týdny 0-4: 900 mg / týden
• 5. Týden: 1 200 mg / týden
• 6. Týden+: 1 200 mg/2. týden

klinickým hodnocením klinického stavu každého pacienta před zahájením léčby ekulizumabem bylo zjištěno medián MGCS skóre 21 (rozmezí 11-29). Opakované hodnocení po léčbě ekulizumabem ukázalo, že u všech pacientů došlo k významnému zlepšení, což bylo prokázáno poklesem o ≥ 3 body během 6 týdnů po zahájení léčby ekulizumabem. (Obrázek)

šest týdnů po přechodu byl medián skóre MGCS 12 (rozmezí 6-18); medián změny byl 8 (rozmezí 4-17).

U dvou pacientů došlo po zahájení léčby ekulizumabem k mírné myalgii, ale nevyžadovali změny dávky ekulizumabu. Nebyly hlášeny žádné další nežádoucí účinky.

diskuse

autoři uvádějící tuto sérii případů1 pacientů s generalizovanou myasthenia gravis refrakterní k konvenční léčbě poznamenali, že se jedná o první popis standardizovaného protokolu používaného k přechodu pacientů z IVIG na ekulizumab.

Ekulizumab, terminální inhibitor komplementu, je indikován k léčbě dospělých pacientů s generalizovanou myasthenia gravis, kteří jsou pozitivní na protilátky proti AChR, 2 na základě randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií3, 4 prokazující jeho účinnost u pacientů, kteří jsou refrakterní na imunosupresiva a/nebo IVIG terapie.

klinické studie s ekulizumabem vyžadovaly minimální 4týdenní interval mezi poslední infuzí IVIG a zahájením ekulizumabu, pravděpodobně aby se zajistilo, že nedojde ke zkříženému účinku IVIG, napsali autoři.

autoři případu poznamenali, že u pacientů s určitým přínosem léčby IVIG představuje vymývací doba 4 týdny přerušení léčby, které by mohlo vést k dalšímu klinickému zhoršení. Jejich studijní protokol tedy zahrnuje kratší dobu vymývání 10-14 dnů k přechodu pacientů z IVIG na terminální inhibitor komplementu ekulizumab.

jejich cílem bylo zjistit, zda lze ekulizumab bezpečně zahájit před úplným vymýváním IVIG, aby se zabránilo přechodnému zhoršení během období nástupu účinků ekulizumabu.

pozadí myasthenia gravis

Myasthenia gravis je autoimunitní stav zprostředkovaný autoprotilátkami ke složkám postsynaptické svalové endplate; protilátky se zaměřují na acetylcholinový receptor (AChR) přibližně v 85% případů.5 vzhledem k vysoké specificitě AChR protilátek proti myasthenia gravis jejich přítomnost potvrzuje diagnózu u pacientů se svalovou slabostí.6

léčba inhibitory acetylcholinesterázy v kombinaci s imunosupresivy je účinná u všech, ale asi 10% -15% pacientů s myasthenia gravis.7

léčba refrakterní myasthenia gravis

terapeutické možnosti u pacientů s refrakterní myasthenia gravis zahrnují kortikosteroidy, methotrexát, mykofenolát mofetil, azathioprin a intravenózní imunoglobulin (IVIG).8-10

provozní kritéria pro“ refrakterní “ generalizovanou myasthenia gravis zahrnují selhání vícenásobných terapií, potřebu pravidelného užívání IVIG nebo výměny plazmy k léčbě příznaků onemocnění nebo přítomnost závažných nežádoucích účinků na konvenční léčbu.11

IVIG se používá po mnoho let při léčbě myasthenia gravis, s dobrými důkazy na podporu jeho krátkodobého užívání, autoři poznamenali, ačkoli jeho značné náklady (us $ 150 000 – $ 200 000 / rok) mohou být pro pacienty problémem.12-13

dlouhodobá udržovací léčba IVIG byla studována pouze retrospektivně. Nežádoucí účinky, jako je horečka, nevolnost a bolest hlavy, jsou mírné závažnosti a omezují se. Byly však hlášeny vzácné, ale potenciálně závažné nežádoucí účinky IVIG, jako jsou trombotické příhody, renální dysfunkce a hemolytická anémie.14

výzkum naznačuje, že komplementový systém hraje důležitou roli v patogenezi myasthenia gravis, 15 ale žádná z konvenčních léčebných postupů přímo cílí na KOMPLEMENT.

přechod z IVIG na ekulizumab

Ekulizumab je humanizovaná myší monoklonální protilátka, která blokuje tvorbu komplexu terminálního komplementu vazbou na C5 a zabraňuje jeho enzymatickému štěpení na C5a a C5b, vysvětlují autoři 16-17.

signifikantní účinky ekulizumabu (oproti placebu) u pacientů s myasthenia gravis byly pozorovány již v 1. týdnu a pokračovaly přibližně do 12. týdne ve studii fáze III ekulizumabu.

použití IVIG u myasthenia gravis prokázalo příznivý účinek počínaje 14. dnem a přetrvávající až do 28,18. dne podle výsledků randomizované, placebem kontrolované studie.

obavy týkající se současné léčby ekulizumabem a IVIG uvedené v monografii přípravku zahrnují, že může snížit koncentrace ekulizumabu v séru a že další protein může zvýšit riziko trombózy a renální dysfunkce u pacientů užívajících IVIG.

v této sérii s použitím intervalu 10-14 dnů mezi léčbami nebyly zjištěny žádné klinicky zjevné problémy s účinností nebo bezpečností spojené s překrýváním farmakodynamických účinků obou léčebných postupů. Dva pacienti hlásili nežádoucí účinky mírné myalgie v souladu se známým bezpečnostním profilem ekulizumabu.

také poznamenávají, že kratší interval byl spojen s klinicky významným zlepšením (pokles mgcs ≥3) u všech pacientů po 6 týdnech. Ve skutečnosti mělo 12 ze 13 pacientů pokles mgcs o ≥6, což je validované klinické měřítko myasthenia gravis.19

autoři uznávají omezení jejich hodnocení zahrnují retrospektivní design case-series a malý počet zahrnutých pacientů, což omezuje zobecnění výsledků. Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná přijatá definice „refrakterního“ onemocnění, lékaři identifikovali pacienty, kteří dostávají ekulizumab na základě jejich anamnézy, přítomnosti významných příznaků a jejich MGC.

nicméně poznamenali, že charakteristiky a anamnéza těchto pacientů odrážejí charakteristiky širší populace myasthenia gravis refrakterní na léčbu a pacientů, u nichž je pravděpodobné, že budou léčeni ekulizumabem v klinické praxi.

nedostatek kontrolní skupiny omezuje závěry o účinnosti ekulizumabu, napsali; cílem této série případů však nebylo zkoumat její účinnost sama o sobě, ale určit vhodnost tohoto přechodového protokolu, zejména bezpečnost a snášenlivost zkrácené doby vymývání.

autoři případu dospěli k závěru, že přechodový protokol hodnocený v jejich sérii není nutně jediným protokolem, který by mohl být u těchto pacientů použit. Výsledky však naznačují, že tito pacienti mohou být převedeni na ekulizumab 10-14 dní po poslední infuzi IVIG bez významných bezpečnostních obav a s klinicky významným zlepšením výsledků.

1. Levine TD: bezpečnost zkráceného přechodného období při přechodu z intravenózního imunoglobulinu na ekulizumab u pacientů s refrakterní myasthenia gravis: a case series Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970

2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Injekce přípravku Soliris (ekulizumab); informace o předepisování

3. Howard JF Jr., et al: MG studijní skupina: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II s ekulizumabem u pacientů s refrakterní generalizovanou myasthenií gravis. Svalový Nerv, 2013; 48: 76-84

4. Howard JF Jr., et al: REAIN studijní skupina: bezpečnost a účinnost ekulizumabu v antiacetylcholinové receptorové refrakterní generalizované myasthenia gravis (REAIN): randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie fáze 3. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986

5. Silvestri NJ, Wolfe GI: léčba-refrakterní myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78

6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: Myasthenia gravis: klasifikace podskupin a terapeutické strategie. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36

7. Suh J, et al: klinické charakteristiky pacientů s refrakterní myasthenia gravis. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60

8. Alabdali M, et al: intravenózní imunoglobulin jako léčba myasthenia gravis: současné důkazy a výsledky. Expert Rev Clin Imunol, 2014; 10: 1659-65

9. Gajdos P, et al: intravenózní imunoglobulin pro myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277

10. Hellmann MA, et al: udržovací IVIG terapie u myasthenia gravis neovlivňuje aktivitu onemocnění. J Neurol Sci, 2014;338: 39-42

11. Mantegazza R, Antozzi C: když je myasthenia gravis považována za refrakterní: klinické ukazatele a léčebné strategie. Ther Adv Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134

12. Guptill JT, et al: Cost analysis of myasthenia gravis from a large US insurance database. Svalový Nerv, 2011; 44: 907-11

13. Heatwole C, et al: výměna plazmy versus intravenózní imunoglobulin pro krizi myasthenia gravis: Studie srovnání nákladů na akutní nemocnici. J Clin Neuromuscul Dis, 2011; 13: 85-94

14. Guo Y, et al: nežádoucí účinky imunoglobulinové terapie. Přední Immunol, 2018; 9: 1299

15. Howard JFJ: Myasthenia gravis: role komplementu na neuromuskulárním spojení. Ann NY Acad Sci, 2018; 1412: 113-28

16. Davis J: Ekulizumab. Am J Zdraví Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15

17. Rother RP, et al: objev a vývoj inhibitoru komplementu ekulizumabu pro léčbu paroxysmální noční hemoglobinurie. Nat Biotechnol, 2007; 25: 1256–64

18. Zinman L, et al: IV imunoglobulin u pacientů s myasthenia gravis: randomizovaná kontrolovaná studie. Neurologie, 2007; 68: 837-41

19. Burns TM, et al: MG Composite: a valid and reliable outcome measure for myasthenia gravis. Neurologie, 2010; 74: 1434-40