Dod Joint Pathology Center jako zdroj pro výzkumné pracovníky

abstrakt

společné patologické centrum Ministerstva obrany (JPC) je největší sbírkou lidských patologických vzorků na světě, která zahrnuje přibližně 7.4 milionu přístupů. Biorepository, který začal během občanské války jako sbírka materiálů získaných z lékařských a chirurgických postupů prováděných armádními lékaři, obsahuje vzorky a související údaje získané pro diagnostické účely. Je také držitelem několika sbírek vzorků od vojenského personálu, kteří sdíleli společné, expozice související se službou nebo zdravotní stav. Tento článek, který je výňatek a upraven z 2012 Institute of Medicine report „budoucí použití Ministerstva obrany JPC Biorepository“, 1 shrnuje informace o úložišti, jeho minulých použitích a budoucích provozních otázkách a výzvách, kterým JPC čelí, když vyvíjí koncept operací, který mu umožní pokročit jako zdroj pro výzkumné pracovníky.

Úvod

společné patologické centrum (JPC) bylo vytvořeno v zákoně o národní obraně z roku 2008 (PL 110-181, §722), aby sloužilo jako „patologické referenční centrum pro federální vládu.“Působí pod záštitou Ministerstva obrany (DoD je) uniformovaných služeb University of zdravotnických věd. Jednou z povinností 4, které legislativa přiřazuje JPC, je údržba, modernizace a využití úložiště tkání bývalého Ústavu patologie ozbrojených sil (AFIP) (ostatní povinnosti 3 jsou (1) diagnostické patologické konzultační služby v medicíně, stomatologii a veterinárních vědách; (2) patologické vzdělávání, které zahrnuje postgraduální lékařské vzdělání, včetně pobytových a stipendijních programů a dalšího lékařského vzdělávání; a (3) diagnostický patologický výzkum). Tam byl velký zájem o využití tkáňového úložiště pro lékařský výzkum a to bylo považováno za „nenahraditelný národní a mezinárodní poklad“ podle Defense Health Board.2 tento článek se zabývá historií sbírky, jejím minulým využitím a otázkami souvisejícími s její budoucí výzkumnou hodnotou a její dostupností pro studium výzkumnými pracovníky.

pozadí: založení a historie patologického ústavu ozbrojených sil a společného patologického centra

sbírka biospecimenů v současné době držená JPC měla svůj původ v americké občanské válce. Armádní lékařské muzeum bylo založeno v roce 1862 generálem armádního chirurga brigádním generálem Williamem Hammondem.3 dostal za úkol shromáždit a katalogizovat všechny vzorky morbidní anatomie, které by byly zajímavé ve vojenské medicíně. Muzeum sloužilo především jako referenční sbírka, ale vyhovovalo i návštěvnické veřejnosti. Muzeum bylo v roce 1910 rozděleno na patologické oddělení a instrukční laboratoř a začalo jeho přeměnu ze skladu na konzultační, výzkumné a vzdělávací zařízení.

na počátku dvacátých let vytvořilo Muzeum první z registrů v úložišti ve spolupráci s Akademií oftalmologie a otolaryngologie. Registry poskytly prostředky, kterými lékařské společnosti zastupující různé speciality mohly darovat materiály, čímž posílily a diverzifikovaly sbírku muzea při zachování cenných exemplářů pro lékařskou komunitu a vytvářely vazby mezi civilními výzkumníky a zaměstnanci muzea.4 v následujících letech bylo zřízeno několik dalších registrů, včetně těch pro lymfatické nádory (1925), nádory močového měchýře (1927), zubní a orální patologii (1933) a dermatologii (1937). Zavedení registrů a pokračující přistoupení tisíců patologických vzorků za měsíc vedlo k přejmenování muzea na armádní Ústav patologie v roce 1946.4 exempláře přijaté před vyhlášením války Spojených států proti Německu 2. dubna 1917 byly přiděleny armádnímu zdravotnickému Muzeu, i když ty, které byly po tomto datu zpřístupněny, se staly známými jako centrální úložiště.5

Druhá světová válka přinesla další příliv vzorků do úložiště as nimi nový mandát sloužit všem americkým ozbrojeným silám a správě veteránů (nyní ministerstvo pro záležitosti veteránů) jako jejich centrální patologická laboratoř.Jako uznání tohoto rozšíření mise byl ústav v roce 1949 přejmenován na AFIP. Počet nových přístupů se v 50. letech 20. století stále zvyšoval a dosáhl přibližně 75 000 ročně.6 institucionální růst během tohoto období zahrnoval zavedení poboček u laboratorních zvířat; nové úsilí v letectví, letectví, forenzní, a geografická patologie; a expanze ve vojenských a civilních konzultacích a ve vzdělávacích a výzkumných programech. Pouze v letech 1955 až 1960 bylo provedeno více než 200 výzkumných studií s využitím biorepository materiálů.4

vědecké a technologické pokroky v takových oblastech, jako je analýza DNA, mikroskopie a digitální zpracování obrazu, podnítily práci AFIP v 1980s a 1990s. oddělení forenzních věd AFIP se stalo systémem Armed Forces Medical Examiner System (AFMES) v 1988. Laboratoř pro identifikaci DNA ozbrojených sil byla absorbována do AFMES o 3 roky později. Tento centralizovaný systém umožnil dohled nad úmrtími v aktivní službě a vedl k výzkumu zlepšení ochranných pomůcek a urgentní medicíny.

éra také viděla zřízení prvního ze série válečných a kohortových registrů, které byly vytvořeny na pokyn Kongresu nebo z iniciativy správy veteránů nebo DoD.7 zahrnují registry adresující vojenský personál, který se účastnil války v Perském zálivu, operace Irácká svoboda a Operace Trvalá svoboda; bývalí váleční zajatci; ti, kteří dostali diagnózu leishmaniózy; a ti, kteří byli vystaveni agentovi Orange, ochuzenému uranu, nervovým látkám nebo vloženým kovovým fragmentům.8 Na rozdíl od téměř všech ostatních materiálů v úložišti byly údaje a vzorky v těchto registrech shromažďovány podle výzkumných protokolů, které byly přezkoumány institucionální revizní komisí.7

jak vstoupil do 21. století, úložiště AFIP nadále sloužilo jako hlavní zdroj pro lékařskou komunitu, přičemž jeho zaměstnanci dodávali vzdělávací a diagnostické služby a zlepšovali znalosti prostřednictvím výzkumu. Rezidenční školení, stipendia, postgraduální krátké kurzy, Další vzdělávání, a přednášky byly poskytnuty domácím i mezinárodním lékařům, zatímco nejmodernější technologie byly využity při pokroku v patologii a dalších vědách.4 zejména tým více než 50 pracovníků úložiště použil analýzu DNA a další prostředky k identifikaci pozůstatků získaných z 11. září 2001, teroristických útoků na Pentagon a na místě havárie Shanksville v Pensylvánii-1 z nejkomplexnějších forenzních vyšetřování v historii USA.4

zákon o přeskupení a uzavření základny (BRAC) z roku 1990 (PL 101-510) formalizoval mechanismus pro zlepšení účinnosti armády uzavřením a konsolidací operací. Doporučení Komise BRAC z roku 2005 požadovalo zrušení AFIP—s výjimkou Národního muzea zdraví a medicíny a úložiště tkání—a přemístění AFMES a registru DNA.9 V reakci na to DoD provedl přehodnocení správy a rozsahu svých patologických služeb.

zrušení AFIP vyvolalo obavy v komunitách klinické diagnostiky a výzkumu patologie, které se soustředily na ztrátu připraveného přístupu k odborným znalostem zaměstnanců.10 zákon o povolení národní obrany z roku 2008 (PL 110-181, §722) vytvořil JPC, aby absorboval sbírky úložišť AFIP a pokračoval v konzultačních službách, vzdělávání a výzkumu.

civilní konzultační mise AFIP byla v září 2010 přerušena a JPC převzala odpovědnost za přijímání případů od vojenského zdravotnického systému a dalších federálních vládních subjektů 1.dubna 2011. JPC byl plně funkční v září 2011.

přehled: repozitář centra patologie kloubů

od roku 2011 obsahovalo repozitář tkáně JPC přibližně 7.4 miliony přístupů, což z něj činí největší sbírku lidských patologických vzorků na světě. Asi 3,2 milionu přístupů je součástí Centrálního úložiště (označovaného také jako centrální sbírka), které se skládá především z biologických materiálů předložených ke konzultaci vojenskými, jinými vládními a civilními zdravotnickými poskytovateli od roku 1917. Zbylých 4,2 milionu přístupných případů tvoří materiál z vojenských léčebných zařízení, která byla uzavřena v rámci procesu BRAC. Liší se od centrálního sběru tím, že zahrnují kompletní řadu údajů a vzorků shromážděných v průběhu poskytování běžné lékařské péče.

vše řečeno, repozitář obsahuje

• — 55 milion skleněných sklíček.

• — 31 milion parafínových tkáňových bloků.

• — 500,000 na 700 000 vzorků mokré tkáně.

• — 29 tkáňové microarray testy, z nichž každý může obsahovat stovky vzorků.

• — digitalizované radiologické obrazy.

• — vzorky Veterinární patologie.11

vzorky tkáně (tkáňové bloky napuštěné parafinem a tkáň fixovaná formalinem) tvoří většinu materiálů, které jsou použitelné pro lékařský a základní vědecký výzkum. Nejsou omezeny na neobvyklé a vzácné nemoci, ale místo toho představují některé z největších dostupných sbírek vzorků tkáně podle onemocnění na světě. Přístup zahrnuje nejen neoplastické procesy, ale také neoplastické vzorky, jako jsou infekční a tropická onemocnění.

existuje však několik problémů spojených s kolekcí JPC, které mohou omezit její použití ve výzkumu. Mnohé z nich jsou charakteristické pro všechny starší sbírky biomateriálů a sbírek, které byly shromážděny pro jiné účely než pro výzkum.12,13

vzorky byly odebrány za nesourodých podmínek a různých protokolů, jejichž podrobnosti jsou zřídka zaznamenány v JPC. Ačkoli jsou nyní udržovány v klimaticky řízených skladovacích zařízeních,je tomu tak teprve od poloviny 80. let a starší vzorky byly pravděpodobně vystaveny vysokému teplu a vlhkosti. Všechny tyto faktory mohou narušit jejich analýzu pomocí určitých technologií. Dodatečně, údaje spojené s přistoupením se liší podle vzorku a přesčasů. Mnoho vzorků má omezené klinické informace a velmi omezené nebo žádné následné informace s nimi spojené. Může tedy být obtížné provádět větší, obecnější průzkumy materiálů. A drtivá většina vzorků byla získána pro klinickou péči a není zaznamenán žádný konkrétní souhlas s jejich použitím ve výzkumu. Tyto otázky bude třeba řešit s ohledem na měnící se právní a regulační prostředí zahrnující biospecimens jako součást procesu širšího otevření úložiště JPC pro přístup výzkumných pracovníků.

Asterand, komerční dodavatel lidské tkáně a biopaliv, byl smluvně Uniformed Services University of Health Sciences v září 2007 posoudit přesnost a úplnost svých databází a analyzovat stav vzorků. Jejich zpráva obsahuje další podrobnosti o kvalitě materiálů ve sbírce a jejich vhodnosti pro budoucí výzkumné účely.6

minulé výzkumné využití BIOREPOSITORY centra společné patologie

jedním z hlavních důvodů nabízených pro zachování BIOREPOSITORY JPC je, že vzorky z této sbírky jsou nápomocné při řešení problémů veřejného zdraví.14 nejvýznamnějším příkladem je použití vzorků tkáně v úložišti k sekvenci viru chřipky z roku 1918, který zabil více než 40 milionů lidí po celém světě. Tento výzkum byl velmi důležitý v tom, že může poskytnout vodítka pro zabránění nebo zmírnění budoucích pandemií chřipky. V roce 1995 výzkumný tým vedený Jefferym Taubenbergerem, šéfem divize molekulární patologie AFIP, použil technologii, která by mohla extrahovat fragmenty RNA z tkáně fixované formalinem, parafinem, aby sekvenovala virus chřipky z roku 1918.15 vědci zkoumali více než 100 případů pitvy z pandemie, které byly uloženy v BIOREPOZITÁŘI AFIP, a našli 1 případ, který byl pozitivně testován na přítomnost chřipkové RNA. Z tohoto vzorku sekvenovali 4 genové segmenty, které odhalily, že patogenem byl virus chřipky H1N1 a. Obávalo se, že nebude dostatek materiálu pro sekvenci celého genomu. Naštěstí jiný vědec Johan Hultin poskytl ústavu vzorek infikovaných plic od oběti chřipky z roku 1918 v Brevigu na Aljašce, kterou exhumoval.16 vyšetřovatelé porovnali sekvence jednoho genového segmentu z obou vzorků se sekvencí třetího vzorku chřipky z roku 1918, který byl nalezen v BIOREPOSITORY AFIP po druhém kole screeningu v roce 1997, a zjistili, že tyto tři byly téměř identické. Vědci se rozhodli sekvenovat zbytek genomu pomocí vzorku, který obsahoval nejvíce materiálu, Případ Aljašky. Nakonec byly vzorky tkáně z úložiště AFIP nápomocné při sekvenování 4 z 11 genových segmentů z viru chřipky z roku 1918. V roce 2008 tým Taubenbergera navázal na svou studii zkoumáním 58 případů pandemie chřipky z roku 1918 v úložišti AFIP a „epidemiologickými, patologickými a mikrobiologickými údaji z publikovaných zpráv o 8 398 posmrtných vyšetřeních týkajících se této otázky“, aby se zjistilo, že primární příčinou úmrtí na pandemii byla sekundární bakteriální pneumonie.17 údaje také korelují se zjištěními z pandemie chřipky z let 1957 a 1968 a pomohou při plánování budoucích pandemií.

vzorky z biorepository AFIP byly také důležité pro další objevy v celé jeho historii. US Army LTC Joseph Woodward byl prvním patologem v ústavu, který se tehdy nazýval Armádní lékařské muzeum. V roce 1862 vytvořil tkáňové řezy z pitev obětí občanské války, které trpěly chronickým průjmem. Woodward použil tyto sekce k revoluci v oblasti histologie ve Spojených státech zavedením použití syntetických anilinových barviv k barvení určitých částí tkáně-praxe, která byla nezávisle vyvinuta 2 před lety v Německu, ale dosud nedosáhla Spojených států.18,19

asi o 100 let později, když vědci zkoumali biorepository případy dětí, které měly Reyeův syndrom, zjistili, že syndrom byl spojen s použitím salicylátu (aspirinu) k léčbě neštovic a infekcí horních cest dýchacích.20 po tomto objevu vydal Food and Drug Administration varování o použití aspirinu u dětí a kojenců, kteří měli chřipku nebo plané neštovice, a varování korelovalo s poklesem výskytu Reyeova syndromu.

vědci AFIP přezkoumali a provedli pitvy v letech 2003 až 2005 u amerických mariňáků, kteří zemřeli v Iráku a Afghánistánu. Získaná data měla vliv na ochranu a zacházení s našimi vojáky. Například, vědci zjistili, že brnění, které chrání rameno, záda, hrudník, a strana může zabránit většině smrtelných zranění21, 22; to mělo za následek vývoj účinnějšího brnění pro vojenský personál DoD.23 skeny těla odhalily, že jehly a zkumavky vložené do členů služby trpících zhroucenými plícemi byly příliš malé pro asi polovinu vojenského personálu. Toto zjištění vedlo DoD k přechodu na silnější hadičky k léčbě zhroucených plic.23,24 nakonec byly vzorky, které byly archivovány na AFIP, použity k popisu vzácných onemocnění, jako je papilomatóza25 a hibernoma,26, aby mohly být snadněji diagnostikovány.

historie biorepository4 z roku 2011 obsahuje řadu dalších příkladů toho, jak byla jeho aktiva použita k posílení zdraví příslušníků ozbrojených složek a široké veřejnosti.

the INSTITUTE of MEDICINE RECOMMENDATIONS REGARDING the USE of the JPC TISSUE REPOSITORY

vzhledem k tomu, že v roce 2010 došlo k přechodu z AFIP na JPC, požádalo DoD Lékařský institut (IOM), aby svolal odbornou komisi, která by poskytla poradenství v několika otázkách týkajících se provozu biorepository a řízení jeho sběru. Otázky položené v jeho prohlášení o úkolu byly zaměřeny na otázky týkající se vhodného budoucího použití vzorků při konzultacích, vzdělávání, a výzkum. V reakci na to IOM svolal odbornou komisi uvedenou v poděkování, aby odpověděla na tyto otázky. Vypracovala zprávu z roku 2011 „budoucí použití Biorepository Ministerstva obrany Joint Pathology Center“ 1, ze které jsou výňatky nebo upraveny podstatné části tohoto článku.

zpráva výboru IOM dospěla k závěru, že umožnění širokého přístupu k materiálům úložiště JPC podporuje veřejné blaho prostřednictvím rozvoje lékařských a vědeckých poznatků. Prospívá také DoD tím, že podporuje rozvoj informací o determinantech nemocí a dobrém zdravotním stavu u členů služby a veteránů. To ano, ačkoli, identifikovat významné výzvy s transformací úložiště na zdroj výzkumných materiálů biospecimens.

zpráva se zabývala dvěma širokými tématy: provozní úvahy a etické, právní, a regulační prostředí týkající se používání materiálů. Zastřešujícím problémem, jak je uvedeno výše, je nejistota ohledně užitečnosti některých biospecimenů sbírky a souvisejících údajů pro výzkumné účely. Výbor nabídl doporučení týkající se protokolů, které mají vést rozhodnutí společného výzkumného výboru o tom, kdy si uchovat potenciálně užitečné materiály a kdy zlikvidovat vzorky, které nemají klinické použití ani jedinečnou výzkumnou nebo vzdělávací hodnotu. Nabídli také návrhy týkající se osvědčených postupů, postupů a záruk, jejichž cílem je usnadnit široké využití úložiště tkání.

zpráva rovněž poskytla rozsáhlou diskusi a doporučení týkající se komplexního souboru úvah, které se týkají určení, zda a kdy mohou být vzorky odebrané pro klinické účely použity pro výzkum. To poskytlo pokyny pro JPC o vývoji politik a procesů, které nejen prokázat transparentnost a respekt k subjektům, jejichž vzorky mají, ale jsou dostatečně flexibilní, aby se přizpůsobily měnícím se regulačním a právním požadavkům a vyvíjejícím se etickým standardům týkajícím se ochrany soukromí a bezpečnosti informací.

problém prahové hodnoty, kterému musí JPC čelit při usnadňování používání úložiště, je nejistota ohledně užitečnosti jeho sbírky biospecimenů. Změny v preanalytické manipulaci se vzorky, při přípravě a fixaci vzorků, při manipulaci a skladování po fixaci a v doprovodné dokumentaci výrazně ovlivňují jejich vhodnost pro některé formy analýzy. To neznamená, že takové exempláře postrádají hodnotu, ale znamená to, že provozovatelé takového úložiště musí být obezřetní ve svých očekáváních a reprezentacích. Pokroky v technologii nepochybně změní kritéria pro určení, zda jsou konkrétní vzorky vhodné pro daný účel způsobem, který může učinit méně nebo více z nich užitečnými.

jako jeden z mála zdrojů pro vzorky tkání pro neobvyklé a vzácné nemoci a jako největší sbírky vzorků podle kohort nemocí na světě má JPC nejen jedinečnou příležitost odpovědět na klíčové otázky týkající se zdravotních problémů v populaci vojáků a veteránů, ale také příležitosti k podpoře širší lékařské výzkumné komunity. Centrum uznává, že použití úložiště ve výzkumu vyžaduje organizovaný přístup, který podporuje partnerství a řeší významné výzvy uvedené ve zprávě IOM. JPC rozvíjí svou koncepci provozu pomocí doporučení IOM a očekává, že úložiště bude připraveno k použití ve výzkumu do fiskálního roku 2016.

poděkování

podstatné části tohoto článku jsou výňatky nebo upraveny z 2012 Institute of Medicine report Future Uses of Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository. Tato zpráva byla autorem Výboru pro přezkum vhodného využití tkáňového úložiště AFIP po jeho převodu do společného patologického centra: James Childress (předseda), Alexander Capron, Carolyn Compton, Kelly Edwards, Bradley Malin, Guido Marcucci, Robert Reddick, Frederick Schoen, Michael Shelanski, Robert West, Ignacio Wistuba a Susan Wolf.