keloidy jsou benigní dermální fibroproliferativní novotvary, které se vyskytují v místech kožního poranění v důsledku abnormálního zotavení rány. Jsou charakterizovány nadměrnou akumulací extracelulární matrice se zesílenými a dezorganizovanými svazky kolagenu. Na rozdíl od normální zjizvené tkáně keloidy neklesají a mohou přesahovat hranice původní rány (1). Ačkoli přesná etiologie keloidů je špatně pochopena, obecně se uznává, že jak genetika, tak faktory prostředí přispívají k jejich patogenezi. Zvláště citliví jsou jedinci s tmavou pletí s familiární predispozicí. Představujeme zde případ eruptivních keloidů spojených s rakovinou prsu a diskutujeme o společných růstových faktorech spojených s těmito dvěma.
kazuistika
81letý Afroameričan byl v květnu 2007 odkázán na dermatologii k vyhodnocení eruptivních keloidních lézí na jeho kmeni. Jeho anamnéza byla pozoruhodná pro karcinom ledvin v roce 1988 (léčený nefrektomií), městnavé srdeční selhání, chronické onemocnění ledvin ve 4.stupni a dlouhou historii typických keloidů po mírném traumatu. Měl také rodinnou anamnézu keloidů. Kožní vyšetření odhalilo typický keloid na šroubovice levého ucha. Odhalila také atypické sklerotické hyperpigmentované plaky s figurálními tvary na zádech, bilaterální axily, slabiny, genitálie, nohy, hrudník a břicho (obr. 1A). Podle zprávy pacienta tyto rostly a stávaly se více svědivými. Popřel trauma nebo zranění na některém z nových míst. Zpočátku byla diferenciální diagnóza velká včetně mykózních fungoidů, sarkoidů a syfilis, ale punch biopsie potvrdila diagnózu keloidů.
pacient se vrátil na kliniku počátkem roku 2008 a stěžoval si na zvětšující se léze a zvyšující se svědění nereagující na topický triamcinolon 0, 1%. Nyní nebyl schopen zvednout ruce nad hlavu kvůli rozsáhlým axilárním keloidům. Byla podána intralesionální triamcinolonová terapie, ale to údajně zhoršilo jeho stav. Pentoxifylin, hydroxyzin, topický klobetasol a lokální imichimod neposkytly dostatečnou úlevu. Pacient byl odkázán na radiační onkologii k hodnocení a byl představen na University of California Davis dermatology grand rounds. Byl doporučen screening malignity k vyloučení paraneoplastického procesu. O několik měsíců později se představil na pohotovosti pro nesouvisející problém, a rutinní rentgen hrudníku odhalil hmotu v pravém prsu. Diagnóza rakoviny prsu byla potvrzena biopsií. Pacient poté podstoupil správnou celkovou mastektomii. Po operaci zaznamenal okamžité vyřešení závažného svědění, které bylo spojeno s jeho keloidy. Čtyři měsíce po operaci bylo zjištěno, že keloidy pokrývají stejnou oblast jako dříve ,ale nyní byly tenčí (obr. 1B).
obr. 1. Zlepšení keloidů po chirurgické excizi rakoviny prsu. (A) před chirurgickým zákrokem existuje mnoho hypertrofických plaků s kordovitými oblastmi a uzly. (B) po operaci plaky zůstávají, ale jsou tenčí a oblasti podobné šňůře byly nahrazeny přerušovanými malými uzly. Šipky ukazují na příklady tlustých uzlů, které se po operaci zploštěly.
diskuse
keloidy představují ohromnou výzvu, protože jsou často refrakterní k terapii a mohou mít za následek významnou psychologickou a fyzickou morbiditu. Jak se tvoří keloidy, není v současné době známo, ale abnormální exprese růstových faktorů byla charakterizována v keloidní tkáni. U našeho pacienta máme podezření, že karcinom prsu změnil růstové faktory a hladiny cytokinů, což způsobilo exacerbaci jeho keloidních příznaků. Konkrétně bylo hlášeno, že zvýšená exprese transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β), vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (PDGF) a dalších růstových faktorů je spojena s rakovinou prsu. Tyto stejné faktory by teoreticky mohly podpořit růst keloidů u našeho pacienta, který byl podle předchozí lékařské a rodinné anamnézy obzvláště citlivý na jejich vývoj.
TGF-β patří do rodiny homodimerních proteinů, které regulují buněčný růst a diferenciaci. Vysoké hladiny exprese TGF-β lze nalézt u běžných malignit, včetně karcinomu endometria a rakoviny prsu (2, 3). Dalal et al. (4) uvádí, že exprese TGF-β1 na vysoké úrovni koreluje s vyšším výskytem metastáz na vzdálených místech. Na podporu tohoto tvrzení, Padua et al. (5) poskytl důkaz, že TGF-β primuje rakovinu prsu pro plicní metastázy. I když jsme neměřili hladinu TGF-β u našeho pacienta, mohla být zvýšena sekundárně po rakovině prsu. Obecně se předpokládá, že TGF-β hraje klíčovou roli při tvorbě keloidů prostřednictvím svého působení jako profibrotického cytokinu. Prostřednictvím nejasných signalizačních kaskád reguluje TGF-β up-expresi genů, které kódují kolageny typu I a VI (6). Studie naznačují, že fibroblasty odvozené od keloidů nadměrně exprimují izoformy TGF-β1 a TGF-β2 (7). Existují také některé důkazy, které implikují roli TGF-β v angiogenezi, zprostředkovanou zvýšenou produkcí VEGF (8).
VEGF je silný mitogen, který indukuje tvorbu krevních cév v normální i maligní tkáni. Protože keloidy jsou charakterizovány zvýšenou hustotou krevních cév ve srovnání s normální dermis nebo jizvou, abnormální exprese VEGF byla také zapojena do tvorby keloidů (9). VEGF je nadměrně exprimován rakovinou prsu a stromálními buňkami prsu (10); tak zvýšené hladiny VEGF mohly přispět k exacerbaci keloidů pozorovaných u našeho pacienta.
a konečně, nadměrná exprese signalizace receptoru PDGF byla spojena s fibrotickými a vaskuloproliferativními onemocněními a rakovinou. Fibroblasty odvozené od keloidů vykazují zvýšení citlivosti na PGDF, pravděpodobně prostřednictvím up-regulace receptorů PDGF-α (11). Je známo, že hladiny PDGF jsou regulovány buňkami rakoviny prsu (12) a vysoká koncentrace PDGF v séru je spojena se zvýšeným rizikem metastáz. Je možné, že náš pacient měl také abnormální hladiny PDGF nebo jeho receptoru.
dříve Coppa et al. (13) hlásil případ eruptivních keloidů u afroamerické ženy s karcinomem endometria. Měli podezření, že přechod z endometriální hyperplazie na karcinom predisponoval pacienta ke keloidům změnou hladin cytokinů. Zatímco náš pacient již měl keloidy v anamnéze, máme podezření, že změny růstových faktorů podporujících keloidy a cytokinů sekundární k jeho karcinomu prsu mohly zvýšit závažnost jeho keloidů. Nejsilnějším důkazem toho je, že po resekci jeho nádoru pacient hlásil okamžité vyřešení symptomů spojených s jeho keloidy. Alternativní hypotéza, zdůrazněná během procesu přezkumu, je, že rakovina mohla vyvolat imunitní odpověď specifickou pro nádor, která by mohla ovlivnit růst keloidů, buď křížovým rozpoznáním fibroblastových buněk nebo mechanismem kolemjdoucího (14).
poděkování
EM je podporována kariérními cenami od Howard Hughes Medical Institute a Burroughs Wellcome Fund. Tento výzkum byl proveden v systému zdravotní péče Ministerstva pro záležitosti veteránů v severní Kalifornii.
