Genetika a glaukom

genetické faktory přispívají k vývojivětšiny typů glaukomu. Onemocnění s časným nástupem (do věku 35 let) vykazuje autozomální dominantor autozomálně recesivní dědičnost, zatímco dědičnost glaukomu s nástupem dospělých je složitá v důsledkuvliv více genetických a / nebo environmentálních rizikových faktorů. Současné genetické a genomické metodikyidentifikovali geny odpovědné za glaukom s časným nástupem a genetické rizikové faktory přispívající k dospělýmsetglaukom.

vrozený glaukom

v současné době je známo, že dva geny způsobují vrozený glaukom, CYP1B1 kódující cytochrom P450 1B1 altbp2 (latentní transformující růstový faktor-B bindingprotein 2).1 mutace v obou genech způsobují autozomálnírecesivníkongenitální glaukom. Role (y) mutantuproteinů v patogenezi onemocnění není dosud známa.

vývojový glaukom

Axenfeld-Riegerův syndrom, aniridie a glaukom spojené s dysgenezí předního segmentu jsou způsobenymutace v PITX2, PAX6 a FOXC1.2,3 všechny tři tyto geny kódují transkripční faktoryaktivní v očním vývoji. Mutace v těchto genechzpůsobují dominantně zděděné onemocnění.

juvenilní glaukom s otevřeným úhlem

přibližně 20% pacientů s glaukomem s otevřeným úhlemdo věku 35 let má mutace v myoc kódující myocilin.4 příbuzní nosičů mutací MYOC prvního stupně mají 50% šanci je zdědit (dominantní dědičnost) a měli by podstoupit genetické testování a pravidelné oční vyšetření. Pacienti s mutacemi MYOC MYOC mohou těžit z terapeutických přístupů, které uvolňují stres endoplazmatického retikula, jako je fenylbutyrát.5 protože několik mutací MYOCZPŮSOBUJÍ onemocnění u dospělých, genetický screening promyoc mutace by měly být také zváženy u pacientůkteří vyvinou onemocnění po 35 letech a mají rodinuhistorie glaukomu.6

familiární glaukom s normálním napětím

duplikace genu TBK1 způsobuje vzácnou formurodinný glaukom s normálním napětím (NTG).7 Tbk1interaktys optineurinem, proteinem, který je také vzácnou příčinou NTG.8 pacientů s NTG, kteří mají členy rodiny, kteří byli touto chorobou také postiženi, by mohli mít prospěch z genetického screeningu FORMUTACÍ v TBK1 i OPTN. Protože oba geneticképrodukty jsou zapojeny do faktoru nekrózy nádorů-signalizace, je možné, že nosiče mutací by mohly mít prospěch zfaktor nekrózy nádoru-inhibitory a, i když více studiíjsou nejprve nutné k potvrzení těchto zjištění.9

PRIMÁRNÍOTEVŘENÝ úhel glaukomu

nedávné pokroky v genomických technologiích umožnily studovat genetické etiologie běžných forem glaukomu s nástupem dospělých. Například bylo dokončeno několik asociačních studií pro primární otevřený angleglaukom (POAG). Výzkum z micelandu identifikoval varianty sekvencí DNA v genové oblasti CAV1/CAV2 spojené s POAG a toto zjištění bylo replikováno v případech a kontrolách zahrnujících bílé subjekty ze Spojených států.10,11

PRIMÁRNÍOTEVŘENÝ úhel glaukomu

nedávné pokroky v genomických technologiích umožnily studovat genetické etiologie běžných forem glaukomu s nástupem dospělých. Například bylo dokončeno několik asociačních studií pro primární otevřený angleglaukom (POAG). Výzkum z micelandu identifikoval varianty sekvencí DNA v genové oblasti CAV1/CAV2 spojené s POAG a toto zjištění bylo replikováno v případech a kontrolách zahrnujících bílé subjekty ze Spojených států.10,11 studie používající austrálce s pokročilým glaukomem zjistila významnéasociace mezi POAG a geny CDKN2BAS a TMCO1 12. Geny CDKN2BAS a SIX1/SIX6 byly spojeny s POAG a regulační oblast CDKN2BAS anda na chromozomu 8q22 byly spojeny s NTG v metaanalýze iniciativy GlaucomaGene Environment Initiative(GLAUGEN) a NationalEye Institute Glaucoma Human Genetics Collaboration (NEIGHBOR)13. Další výzkum naznačuje, žetmco1 je spojen se zvýšeným IOP, zatímco CDKN2BAS může primárně ovlivnit citlivost optického nervu na degeneraci14,15.

primární glaukom s uzavřeným úhlem

nedávná studie s pacienty s primárním uzavřením úhlu a kontrolami z pěti různých asijských populací identifikovala významné spojení s geny PLEKHA7 a COL11A1 a mezigenní oblast mezi PCMTD1 a ST18 na chromozomu 8q16. Dosud není známo, jak mohou tyto geny přispívat k primárnímu glaukomu s uzavřeným úhlem, ačkoli potenciální mechanismyzahrnují regulaci buněčné permeability, sklerotrigidity a očního růstu.

exfoliační syndrom a glaukom

v islandské populaci identifikovala asociace v celém genomu LOXL1 jako hlavní genetický rizikový faktor pro syndrom exfoliace, 17 nález, který byl v populacích po celém světě nekomplikován. Četnost rizikových alel LOXL1 je vysoká jak u postižených, tak u neovlivněných osob, což naznačuje, že k nemoci musí přispívat i další faktory, které mohou být genetické nebo environmentální. 18.

genetické testování glaukomu

genetické testování by mělo být zváženo u pacientů s onemocněním s časným nástupem a u pacientů s onemocněním dospělých, kteří mají rodinné příslušníky postižené glaukomem.Detekce mutací umožní informované genetické řešení a může také ovlivnit plánování dohledu a terapeutická rozhodnutí. Genové testy na glaukomech s nástupem dospělých (POAG, NTG, primární angleklosureglaukom a exfoliační syndrom) dosud nemají citlivost a specificitu očekávanou pro klinicky užitečný test. Pokračující výzkumné úsilí je pravděpodobné, že rozšíří další geny spojené s těmito podmínkami, nicméně, umožnění budoucího genetického testování podmínek pro dospělé.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, je Paul AustinChandler docent oftalmologie, Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr. Wiggs may bereached na (617) 573-6440; [email protected].

1. Lim SH, Tran-Viet KN, Yanovitch TL, et al. CYP1B1, MYOC a LTBP2 mutace u primárních vrozených glaukomapacientů ve Spojených státech. Am J Oftalmolm. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA, et al. PITX2 a FOXC1 spektrum mutací u očních syndromů. Eur Jhum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O ‚ Keefe m. Aniridia: současná patologie a management. Acta Oftalmolm. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Změny genu myocilinu u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem.Arch Oftalmolm. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. Snížení er stresu pomocí chemického chaperonu zabraňuje onemocněnífenotypy v myším modelu primárního glaukomu s otevřeným úhlem. J. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT, et al. Věkově závislá prevalence mutací v lokusu GLC1A u primárníhootevřený úhel glaukomu. Am J Oftalmolm. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Stone JL, et al. Kopie číselných variací na chromozomu 12q14 u pacientů s normálnímnapětí glaukomu. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, et al. Zvýšená interakce optineurin E50K-TBK1 evokuje insolubilitua iniciuje familiární primární glaukom s otevřeným úhlem . Hum MolGenetM. doi: 10.1093/hmg / ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami Y, et al. Etanercept, široce používaný inhibitor faktoru nekrózy nádorů-α (TNF-α), zabraňuje ztrátě gangliových buněk sítnice v modelu glaukomu u potkanů. PLoS OneM. 2012; 7 (7): e40065.
10. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, et al. Společné varianty v blízkosti CAV1 a CAV2 jsou spojenyprimární glaukom s otevřeným úhlem. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL, et al. Běžné varianty v blízkosti CAV1 a CAV2 jsou spojeny s primárním openangleglaukomem u bělochů z USA. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, Hewitt AW, et al. Studie asociace v celém genomu identifikuje lokusy citlivosti pro glaukom s otevřeným úhlem u TMCO1 a CDKN2B-AS1. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Běžné varianty u 9p21 a 8q22 jsou spojeny se zvýšenímcitlivost na degeneraci optického nervu u glaukomu. PLoS GenetM. 2012; 8 (4): e1002654.
14. van Koolwijk LM, Ramdas WD, Ikram MK, et al. Společné genetické determinanty nitroočního tlaku aprimární glaukom s otevřeným úhlem. PLoS GenetM. 2012; 8 (5): e1002611.
15. Pasquale LR, Loomis SJ, Kang JH, et al. CDKN2B-AS1 genotyp-glaukom mají korelace u primárních pacientů s openangleglaukomem ze Spojených států. Am J Oftalmolm. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, et al. Analýzy asociací v celém genomu identifikují tři nové lokusy citlivosti pro glaukom s uzavřeným úhlem primárního úhlu. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.