hranice v pediatrii

epidemiologie

epidemiologické i klinické rysy Kawasakiho choroby (KD) silně podporují infekční etiologii. Klinické příznaky KD včetně horečky, vyrážky, slizničních změn, spojivkového erytému a cervikální lymfadenopatie jsou kompatibilní s infekčním onemocněním a mnoho běžných (převážně virových) infekcí je nezbytně zahrnuto do diferenciální diagnostiky KD.

Kawasakiho choroba (KD) je celosvětová nemoc s různou mírou výskytu, která primárně odráží rasové složení populací různých zemí. Nejvyšší výskyt KD je v Japonsku, a to se neustále zvyšuje s roční mírou 308.0 na 100 000 dětí mladších 5 let hlášených v roce 2014 (1). V Japonsku jeden z 65 dětí vyvíjí KD ve věku 5 let. Druhá nejvyšší hlášená míra byla 199.7 na 100,000 < 5 let v 2014 v Jižní Koreji (2), zatímco Tchaj-wan má třetí nejvyšší míru, 82.8 na 100,000 < 5 let v 2010 (3). V zemích s převážně Neasijskou populací je obvyklá roční míra 10-20 na 100 000 <5 let (4).

v Japonsku bylo v roce 2015 hlášeno více než 15 979 případů KD, přičemž místní klastry se běžně vyskytují, na rozdíl od celostátních epidemií, ke kterým došlo v letech 1979, 1982 a 1985-86 (1, 5). V těchto epidemiích, zdálo se, že se šíří vlna z jedné prefektury do sousední, vzor velmi podobný šíření specifických virových onemocnění, jako jsou spalničky, například, v Japonsku, tak silně podporuje infekční etiologii KD. Na Havaji, se svou komplexní multirasovou a multietnickou populací, je celkový roční výskyt KD asi 50.4 / 100,000 < 5 y / o; pro japonské etnické děti na Havaji je míra asi 210.5 a pro bělochy asi 13.7, se střední mírou pro děti rodilých Havajských, čínských, filipínských a dalších asijských předků (6). Velmi výrazné rozdíly v etnických specifických sazbách svědčí o velmi silném genetickém základu citlivosti.

poměr mužů: žen pacientů s KD se blíží 1,5:1 prakticky ve všech zemích (1, 4) a závažné srdeční komplikace KD jsou u mužů ještě výrazněji zastoupeny. Základ mužské převahy je nejasný, ale podobný tomu, který byl pozorován u mnoha infekčních onemocnění.

Kawasakiho choroba (KD) má výrazné věkové rozložení, přičemž téměř 100% případů se vyskytuje u dětí, 80% u dětí <5 let a 50% u dětí <2 roky. V nedávném japonském průzkumu bylo 0,7% případů ≥ 10 let (1). Křivka věkové incidence KD může pomoci objasnit rizikové faktory a zdá se být kompatibilní s všudypřítomným vysoce přenosným infekčním agens a je podobná křivce pozorované například u respiračního syncytiálního viru (RSV). Maximální věk KD je přibližně 10-11 měsíců života, s relativně nízkým výskytem v prvních 6 měsících, což naznačuje jak možnost transplacentární imunity, jak je vidět u mnoha klasických infekčních onemocnění, tak i postupné zvyšování stupně imunity vůči KD agentovi během dětství.

sezónnost KD, se zimními vrcholy v Japonsku a převahou zimy a jara v USA a mnoha dalších mírných oblastech, velmi naznačuje virovou (pravděpodobně respirační virovou) etiologii (4, 7). Některé zprávy naznačují letní a Zimní vrcholy (Peking a Šanghaj) nebo jarní vrcholy (Sichuan a Hongkong), zatímco na Havaji nebyla pozorována jasná sezónnost (6) a zimní převaha byla hlášena alespoň z některých zemí jižní polokoule. Navzdory pozorované sezónnosti jsou ve většině oblastí sporadické případy rozpoznávány po celý rok, což poněkud kontrastuje s obvyklými vzory běžně pozorovanými u mnoha vysoce přenosných respiračních virových onemocnění. Opakující se KD je definována jako nové onemocnění, které splňuje kritéria KD začínající nejméně 3 měsíce a obvykle do 2 let po počáteční epizodě KD, když se hladiny zánětlivých markerů zcela normalizovaly. Recidiva se vyskytuje u přibližně 1% nebo méně všech pacientů s KD a až u 3% pacientů asijského etnika (8).

během vypuknutí KD na ostrově Mikayo v Japonsku v letech 1980-1981 (v té době poměrně izolovaná populace ~80,000) bylo diagnostikováno 9 případů KD v období 1 měsíce a 4 případů měly úzké geografické a sociální kontakty, což podporovalo možnost přímého přenosu etiologického agens KD z člověka na člověka (9). I když existují omezené jiné přímé důkazy, které naznačují,že KD lze přenášet z člověka na člověka, například v prostředí péče o děti, mnoho nepřímých důkazů podporuje infekční etiologii s geneticky citlivými jedinci projevujícími klinické rysy KD a dalšími, kteří mají triviální nebo žádné příznaky. Jsou hlášeny současné nebo sekvenční případy u sourozenců, dvojčat nebo jiných kontaktů, zejména během japonských ohnisek (10). V Japonsku, sekundární sourozenecké případy se vyskytují v míře podstatně vyšší než běžná dětská populace. Případy sourozenců jsou hlášeny častěji u dvojčat než u ne-dvojčat, což naznačuje jak genetickou náchylnost, tak přenos z člověka na člověka. Japonské rodinné údaje naznačují, že případy sourozenců mají tendenci se shlukovat buď ve stejný den jako indexový případ, nebo o 7 dní později (11).

historie zvýšené frekvence předcházejících respiračních onemocnění v KD ve srovnání s kontrolami byla dokumentována v 80. letech v několika vyšetřováních ohniska (12, 13). Spolu s výše uvedenými epidemiologickými rysy klinické rysy charakteristické pro KD také silně naznačují, že infekční agens, možná ten, který dosud nebyl identifikován jako lidský patogen, je etiologicky příbuzný KD.

patogeneze

epidemiologické rysy KD popsané výše silně podporují infekci všudypřítomným činidlem, které obvykle vede k asymptomatické infekci, ale způsobuje KD u malé podskupiny geneticky predisponovaných dětí. Výskyt epidemií a geografické vlnové šíření KD během epidemií podporuje etiologii v současné době neznámého jediného agenta nebo úzce související skupiny agentů. Neschopnost pacientů s KD reagovat na antibiotickou terapii způsobuje, že virová etiologie je pravděpodobnější než bakteriální příčina. Kromě toho prevalence CD8 T buněk v zánětlivém infiltrátu a upregulace genů cytotoxických T buněk a interferonových drah v koronárních tepnách dětí, které zemřely na KD, velmi naznačují virovou etiologii (14, 15).

objevili jsme oligoklonální Iga odpověď v koronárních tepnách dětí, které zemřely na KD, a vytvořili jsme „první generace“ KD syntetické protilátky pomocí oligoklonálních Iga těžkých řetězců s náhodnými lehkými řetězci (16-19). Tyto protilátky „první generace“ detekovaly antigen s bydlištěm v řasinkovém bronchiálním epitelu v KD plicích a v podskupině makrofágů v KD, ale ne v kojeneckých kontrolních tkáních imunohistochemií; antigen v plicích lokalizovaný do intracytoplazmatických inkluz, které byly identifikovány pomocí skvrn pro protein a pro RNA (20-22). Inkluzní orgány byly identifikovány u dětí z USA a Japonska pomocí jediné monoklonální protilátky, což silně naznačuje jediný infekční agens jako příčinu (20, 22, 23). Inkluzivní orgány lze také identifikovat u některých dětí KD, které zemřely až měsíce až roky po nástupu (21). Další zkoumání vzorků plic KD v akutní fázi ukázalo upregulace genů dráhy interferonu a částic podobných viru v těsné blízkosti inkluzních těles pomocí transmisní elektronové mikroskopie (23). Tyto protilátky však neidentifikovaly specifický antigen Western blot a imunoprecipitačními testy, pravděpodobně kvůli nedostatku příbuzných těžkých a lehkých řetězcových partnerů v těchto protilátkách“ první generace“. Tento problém byl nedávno překonán přípravou protilátek „druhé generace“ z akutních plazmablastů periferní krve KD, které zahrnují příbuzné partnery lehkého a těžkého řetězce a vykazují velký slib při identifikaci specifického antigenu (24).

jedna teorie, kterou někteří v současné době upřednostňují, je, že KD může být výsledkem infekce některým z široké škály infekčních agens u geneticky predisponovaného hostitele a někteří vyšetřovatelé navrhují imunitní defekt u dětí KD. Věříme, že tyto teorie nedokážou vysvětlit epidemiologické nálezy v KD. Pokud může KD způsobit více činitelů, epidemie by buď nebyly pozorovány, nebo by byly pečlivou epidemiologickou studií identifikovány specifické známé infekční agens jako spojené s epidemiemi. Ve skutečnosti, během epidemií a ohnisek nedošlo k asociaci KD se známými infekčními agens, a to navzdory pečlivému studiu epidemiologů v Japonsku, v USA v centrech pro kontrolu nemocí, a v jiných zemích (5, 12, 13, 25). Pokud některý z více činidel může způsobit KD, podstatně vyšší míra recidivy než pozorované 1-3% v USA a Japonsku by bylo pravděpodobné. Protože u drtivé většiny pacientů se po KD nevyvíjejí další zdravotní problémy, zdá se, že imunitní vada je vysoce nepravděpodobná.

naše studie prokazující imunitní odpověď Iga řízenou antigenem u akutního KD a přítomnost KD antigenu v intracytoplazmatických inkluzních tělech v bronchiálním epitelu KD nás vedou k uvedení následujícího modelu patogeneze KD (Obrázek 1). Navrhujeme, že v současné době neidentifikovaný (pravděpodobně „nový“) RNA virus infikuje řasinkový bronchiální epitel, což způsobuje asymptomatickou infekci u většiny jedinců a KD v malé podskupině geneticky predisponovaných dětí. Děti < 6 měsíců věku jsou méně citlivé kvůli pasivní mateřské protilátce. Virus může mít za následek sporadické případy KD nebo ohniska. Činidlo může zůstat perzistentní v cytoplazmatických inkluzních tělech s přerušovaným vylučováním do dýchacího traktu dříve infikovaných jedinců. Může vstoupit do krevního řečiště prostřednictvím makrofágů a zaměřit se zejména na koronární tepny a také na další místa. Plazmatické buňky IgA specifické pro Antigen (17, 19, 20, 22, 23) a CD8 T buňky (14, 15, 26) reagují na infekci, ale koronární tepny mohou být poškozeny. Poskytování specifických protilátek zaměřených na všudypřítomné činidlo KD by mohlo vysvětlit účinnost intravenózního gamaglobulinu (IVIG) při léčbě KD. Tyto specifické protilátky jsou přítomny v IVIG, protože většina dospělých dárců byla asymptomaticky infikována během malého dětství, což představuje sníženou prevalenci u starších dětí a vzácnost KD u dospělých. Po infekci je 97-99% pacientů s KD imunní vůči činidlu a nemá recidivu KD. Agent se může šířit populací buď z komunitních kontaktů s asymptomatickou primární infekcí, zejména v zimě a na jaře, nebo z blízkého kontaktu, který byl dříve infikován a poté přerušovaně vylučuje agenta, což má za následek případy během jiných ročních období. Věříme, že náš model, i když spekulativní, zapadá klinické a epidemiologické nálezy v KD mnohem lépe než jiné v současné době navrhované spekulativní modely.

Obrázek 1. Navrhovaný model patogeneze KD.

identifikace etiologie KD je nejdůležitějším výzkumným cílem v této oblasti. Na základě těchto informací lze vyvinout diagnostický test, zlepšit terapii a zabránit. Doufejme, že v blízké budoucnosti může být etiologie objevena pomocí syntetických protilátek odvozených od imunitní odpovědi B buněk pacientů s KD na spouštěcí činidlo.

autorské příspěvky

AR a SS přispěly stejně k koncipování témat, na která se vztahuje, a k tvorbě díla.

Prohlášení o střetu zájmů

autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoli obchodních nebo finančních vztahů, které by mohly být vykládány jako potenciální střet zájmů.