knudsonova hypotéza, známá také jako hypotéza dvou hitů, je hypotéza, že většina nádorových supresorových genů vyžaduje, aby obě alely byly inaktivovány buď mutacemi nebo epigenetickým umlčením, aby způsobily fenotypovou změnu. Poprvé byl formulován Alfredem G. Knudsonem v roce 1971 a vedl nepřímo k identifikaci genů souvisejících s rakovinou. Knudson získal 1998 Albert Lasker Clinical Medical Research Award za tuto práci.
Knudson provedl statistickou analýzu případů retinoblastomu, nádoru sítnice, který se vyskytuje jak jako dědičné onemocnění, tak sporadicky. Poznamenal, že zděděné retinoblastom se vyskytuje v mladším věku, než sporadické onemocnění. Kromě toho děti s dědičným retinoblastomem často vyvinuly nádor v obou očích, což naznačuje základní predispozici.
Knudson navrhl, že dva „zásahy“ do DNA byly nezbytné k vyvolání rakoviny. U dětí se zděděným retinoblastomem byla zděděna první mutace, která se později identifikovala jako gen RB1, druhá získaná. U nezděděného retinoblastomu se místo toho musely uskutečnit dvě mutace nebo „hity“, než se mohl vyvinout nádor, což vysvětlovalo pozdější nástup.
později bylo zjištěno, že karcinogeneze (vývoj rakoviny) závisí jak na mutaci protoonkogenů (geny, které stimulují buněčnou proliferaci), tak na inaktivaci nádorových supresorových genů, což jsou geny, které udržují proliferaci pod kontrolou. Knudsonova hypotéza se však konkrétně týká heterozygotnosti nádorových supresorových genů. Je nutná inaktivace obou alel, protože obvykle postačuje jediný funkční Gen potlačující nádor. Bylo zjištěno, že některé tumor supresorové geny jsou „závislé na dávce“, takže inhibice jedné kopie genu (buď prostřednictvím genetické nebo epigenetické modifikace) může podpořit maligní fenotyp, který se nazývá haploinsuficience.
