Charlotte Bath
Únor 25, 2019
někteří pacienti s pokročilým karcinomem hlavy a krku mohou dosáhnout trvalých odpovědí s imunoterapií a nedávné výsledky studií naznačují, že imunoterapie první linie může zvýšit přežití u pacientů s recidivujícím nebo metastazujícím onemocněním. Přetrvávají však obavy z výběru pacientů, u nichž je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z této léčby, a z řízení toxicity související s léčbou. Pokroky a obavy týkající se použití imunoterapie pro rakovinu hlavy a krku byly zkoumány na multidisciplinárním sympoziu hlavy a krku 2018, sponzorovaném komplexním rakovinovým centrem Roberta H. Lurie a Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
„nyní máme některé pacienty s metastazujícím karcinomem hlavy a krku, kteří jsou 4 roky mimo imunoterapii, což bylo dříve neslýchané,“ uvedl Tanguy Seiwert, MD, odborný asistent medicíny, sekce hematologie a onkologie, University of Chicago Medicine. Nakonec imunoterapie “ změní vše, co děláme, pravděpodobně pro mnoho typů rakoviny a rozhodně pro rakovinu hlavy a krku.“
Doba trvání odpovědí
JEFFREY A. SOSMAN, MD, profesor medicíny, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, přezkoumala milníky ve vývoji inhibitorů imunitního kontrolního bodu pro několik typů rakoviny. Při testování anticytotoxických látek souvisejících s proteinem 4 (anti–CTLA-4) spojených s T-lymfocyty poznamenal: „klíčovým zjištěním nebylo, kolik pacientů odpovědělo, protože v počáteční studii to bylo asi 10% až 15%.“Byl to“ potenciálně celoživotní “ přínos mezi těmi, kteří odpověděli.
Jeffrey A. Sosman, MD
podobně s antiprogramovaným proteinem buněčné smrti 1 (anti–PD– 1) agentem nivolumabem „skutečným hlavním zjištěním není míra odezvy,“ řekl Dr. Sosman. „Je to doba trvání odpovědí.“Tyto reakce probíhají a jsou udržovány u mnoha pacientů bez pokračující léčby. „Jak dlouho by pacienti měli být na terapii, zatím není známo,“ dodal.
imunoterapie nefunguje pro každého, připustil Dr. Seiwert, ale když to funguje, “ ten pacient nikdy nezapomene. Tyto léčby nejsou zkřížené s jinými způsoby, včetně chemoterapie nebo radiační terapie, a mají trvanlivost, která se liší od všeho jiného, co máme.“
přejít na Nastavení prvního řádku?
„až donedávna byla situace u pacientů s metastazujícím karcinomem hlavy a krku docela skličující,“ poznamenal Dr. Seiwert. „Léčíme mnoho pacientů předem, ale neděláme dobře, jakmile je nemoc metastatická.“Míra odezvy při použití cetuximabu“ je pouze asi 10%, “ uvedl. „Přežití bez progrese bylo u cetuximabu přibližně 2 měsíce. Celkové přežití bylo asi 6 měsíců. Účinná léčba byla velká neuspokojená potřeba.“
“ nyní máme některé pacienty s metastazujícím karcinomem hlavy a krku, kteří jsou 4 roky mimo imunoterapii, což bylo dříve neslýchané.“
– Tanguy Seiwert, MDTweet tento citát
dva inhibitory kontrolního bodu, nivolumab a pembrolizumab, byly schváleny pro pacienty s rekurentním, neresekovatelným nebo metastazujícím spinocelulárním karcinomem hlavy a krku a progrese onemocnění při chemoterapii obsahující platinu nebo po ní. Dr. Seiwert však poznamenal, že v blízké budoucnosti by se pembrolizumab mohl “ pohybovat vpřed k první linii.“
výsledky studie KEYNOTE-048, hlášené na kongresu Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (ESMO) 2018, 4 ukázaly, že celkové přežití u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku bylo významně zlepšeno samotným pembrolizumabem první linie ve srovnání se standardním extrémním režimem platiny, fluorouracilu a cetuximabu. U pacientů s vysokou expresí programovaného ligandu buněčné smrti 1 (PD-L1) bylo celkové přežití 14,9 měsíce oproti 10.7 měsíců pro extrémní režim-39% zlepšení. U pacientů s nízkou expresí PD-1 bylo celkové přežití 12,3 měsíce oproti 10,3 měsíce pro extrémní režim-22% zlepšení.
„posunutí těchto léčebných postupů dopředu má smysl,“ řekl Dr. Seiwert. „Pokud přesunete imunoterapeutické látky dopředu k vysoce imunitně kompetentním pacientům, ve skutečnosti fungují lépe, i když budou pravděpodobně spojeny s trochu větší imunitní toxicitou.“
Dr. Seiwert řekl, že očekává, že pembrolizumab první linie bude schválen v blízké budoucnosti. „Tato data se mění v praxi. Standard péče se nám doslova mění pod nohama a myslím, že se bude měnit i v dalších letech. Doufám, že v budoucnu to nebude univerzální léčba. Budeme skutečně přizpůsobit imunoterapii.“
prostor pro zlepšení
ve studii KEYNOTE-048 byla míra objektivní odpovědi ve skutečnosti nižší u pacientů léčených samotným pembrolizumabem. Jak vysvětlil Dr. Seiwert, “ tato léčba se velmi liší od chemoterapie nebo cílené terapie. Pacienti žijí déle, i když mají jen mírnou míru odezvy. To je to, co opravdu chceme udělat: dát pacientovi více času a také dobrou kvalitu života.“
podle Dr. Seiwerta je stále mnoho prostoru pro zlepšení. „Stále musíme pomoci 60% až 80% pacientů. Nicméně, alespoň pro některé pacienty, máme důkaz principu, že můžeme změnit průběh metastatického onemocnění.“
kombinace imunoterapií
DR. SOSMAN vysvětlil důvody kombinace protilátek proti PD-1 a anti-CTLA-4. Je založen na “ myšlence na obou koncích cyklu imunity T-buněk můžete blokovat aktivaci prezentující antigen i efektorovou fázi v nádoru.“Ačkoli kombinace nivolumabu a anti-CTLA-4 činidla ipilimumabu zlepšila přežití,“ nevýhodou této kombinace je jistě zvýšená toxicita, “ poznamenal.
„musíme zjistit nejúčinnější způsob, jak provádět pokusy s kombinovanými terapiemi, a také to, co je nejdůležitější,“ řekl Dr. Sosman.
„věřím, že tito agenti mohou hrát roli také v lokoregionální pokročilé rakovině hlavy a krku,“ komentoval Dr. Seiwert. Existuje velké množství studií, které v podstatě používají inhibitory kontrolních bodů jako doplňkové terapie k jiným modalitám,jako je chemoradiační terapie. „Otázkou je, zda to změní míru vyléčení“, spíše než jen zlepšit přežití o pár měsíců.
„existuje také možnost poskytnout imunoterapii před operací jako neoadjuvantní léčbu,“ uvedl Dr. Seiwert. „Máme s tím trochu zkušeností asi u 10 pacientů. Vidíme dramatické smrštění, ale toto je stále experimentální.“
predikce odpovědi
„nyní existuje tlak na testování biomarkerů,“ řekl Dr. Seiwert. „PD-L1 je skromně užitečný marker, „dodal a“ může být exprimován na nádorových buňkách nebo imunitních buňkách.“
v časných studiích anti-PD-1 agentů to vypadalo, že pokud nevyjádříte PD-L1, neodpovíte, “ řekl Dr. Sosman. „Nicméně, toto neobdržel, prakticky v jakékoliv nemoci. Existuje vztah, ale není černobílý. Pacienti, kteří jsou PD-L1–negativní, jakkoli ji definujete, mohou stále reagovat na imunoterapii.“
“ pacienti, kteří jsou PD-L1–negativní, nicméně, můžete ji definovat, může stále reagovat na imunoterapii.“
– Jeffrey A. Sosman, MDTweet tento citát
mutační zátěž je nyní „nejvíce v módě“ jako biomarker, řekl Dr. Sosman. „Tyto mutace nemusí nutně souviset s řízením rakoviny,“ vysvětlil. „Nádory s nejvyšší mírou mutace jsou nádory s nejvyšší odpovědí. Není to plošně a víme, že pacienti s vysokou mírou mutace nemohou reagovat a naopak, ale je to jednoznačně faktor.“Rakoviny s vysokou mírou mutace zahrnují rakovinu hlavy a krku, poznamenal, a“ určitě kouření je velkým faktorem.“
jak lidské papilomaviry (HPV)-negativní, tak HPV-pozitivní nádory hlavy a krku „jsou charakterizovány mnoha genetickými změnami,“ poznamenal Dr. Seiwert. „Čím více změn máte, tím více příležitostí máte pro imunitní systém rozpoznat rakovinu. Nádory jsou však chytré: neodmyslitelně vymýšlejí cesty kolem imunitního systému.“
„je zřejmé, že některé nádory jsou imunologicky „studené“ a nejsou zanícené. Tyto nádory nebudou reagovat a ty nádory s aktivním zánětem reagují. Mohou reagovat na anti-PD-1, “ řekl Dr. Sosman. „U studených nádorů musíte udělat ještě víc. K myšlence přivést T buňky lze přistupovat mnoha způsoby, “ řekl, včetně agonistů receptorů, aktivace protilátek, generování potřebných T buněk. Terapie T-buňkami chimérického antigenního receptoru může být také použita ke zvýšení schopnosti T buněk pacienta rozpoznat a napadnout rakovinu.
toxicita imunitního kontrolního bodu
ačkoli není známo, jaké režimy budou v budoucnu kombinovány s anti–PD-1 látkami, „víme, že téměř vše, s čím je kombinujete, bude mít stále problém s toxicitou imunitního kontrolního bodu,“ vysvětlil Dr. Sosman.
autoimunita může ovlivnit jakýkoli orgánový systém, ale nejčastější jsou kožní, gastrointestinální (GI), játra a endokrinní orgány. Více orgánových systémů může být ovlivněno, a to buď souběžně, nebo sériově, zhodnotil Dr. Sosman. „Toxicita se většinou vyskytuje během prvních 6 měsíců, ale i po 1 nebo 2 letech stále vidíte některé toxicity. Existují pacienti 2 roky, u kterých se vyvine závažná toxicita a v důsledku toho zemřou. Nástup není nutně předvídatelný.“
“ vždy říkám pacientům, že se jedná o přirozenou léčbu. Posiluje imunitní systém vašeho těla. A tuto myšlenku milují, “ řekl Dr. Seiwert. „Současně také vysvětluje vedlejší účinky. Imunoterapie může v zásadě vyvolat autoimunitní poruchy. Většina z nich je mírná, jako jsou kožní poruchy. Někdy však asi 1% až 3% času můžete mít závažný vedlejší účinek, jako je pneumonitida, která je potenciálně život ohrožující. Pokud je však rozpoznána brzy, můžete ji léčit.“
„drtivá většina toxicity je zcela reverzibilní,“ řekl doktor Sosman. Výjimkou je endokrinní toxicita. „U pacientů se může vyvinout hypotyreóza a pravděpodobně bude na levotyroxinu po celý život. Větším problémem je nedostatečnost nadledvin, “ poznamenal. „Tito pacienti jsou podle mých zkušeností celoživotní závislí na steroidech.“
vztah Toxicity / účinnosti
pravděpodobně existuje vztah mezi toxicitou a účinností, i když to není jasné a pravděpodobně existuje i řada dalších faktorů, komentoval Dr. Sosman. „Říkám pacientům po celou dobu, pokud je toxicita tak závažná, že ukončíte léčbu, nemusí to nutně znamenat, že léčba selhala. Ve skutečnosti to může být opak.“
vedlejší účinky imunoterapie jsou tedy základním ukazatelem, uvedl Dr. Seiwert. „Pokud nevidíte žádné vedlejší účinky, neexistuje žádný hlavní účinek. Klíčem je správně je spravovat.“Říká svým pacientům, aby se nebáli zmínit, že zažívají závažné vedlejší účinky. Říká jim: „pokud máte závažný vedlejší účinek ,je důležité vědět brzy, protože můžete zůstat na léčbě, pokud ji léčíte brzy.“
překrývající se a synergické toxické účinky
„toxicity se obecně zcela překrývají,“ řekl Dr. Sosman. „Jedna toxicita, kterou nevěřím, že jsme kdy viděli s anti-CTLA-4, ale vidíme s PD-1, je diabetická ketoacidóza.“Tento nežádoucí účinek se vyskytl u pacientů, kteří neměli diabetes a přišli do ER s glukózou 700 mg / dL a pH nižším než 7. I když je léčitelná, není reverzibilní, takže je to něco, o čem si musíte být vědomi,“ poznamenal Dr. Sosman.
„závažnost závisí na léčbě a určitě anti–CTLA-4 činidlo má větší toxicitu než všechna anti-PD-1 činidla,“ poznamenal. Kromě toho “ u Anti-CTLA-4 činidel je toxicita závislá na dávce. To není vůbec pravda s anti-PD-1 agenty, “ Dr. Sosman řekl.
postupné podávání dvou různých látek může zabránit toxicitě. „Opětovné propojení se stejným činidlem však může vést k toxicitě častěji, ale ne 100% času,“ poznamenal Dr. Sosman. „Vysoce kvalitní nežádoucí příhoda s jednou třídou látek nevylučuje bezpečné podání druhé třídy.“
Přestože počet kombinovaných terapií roste, toxicity jsou hlavní bariérou účinnější kombinované imunoterapie, což vytváří jakousi „synergickou toxicitu“, řekl Dr. Sosman. Asi “ 60% kombinací je spojeno s toxicitou stupně 3 a 4.“Vzácné toxicity, jako je myositida nebo neurotoxicita, které mohou být život ohrožující, vyvolávají vážné obavy, sdílel Dr. Sosman. Taková úmrtí jsou však vzácná, poznamenal, vyskytující se „u méně než 1% pacientů.“
nakonec Dr. Sosman poznamenal význam multidisciplinární péče. „Musíte mít skupinu internistů, se kterými jste obeznámeni, například v GI, plicní medicíně, endokrinologii a neuro-onkologii, které vám pomohou zvládnout tyto toxicity.“■
zveřejnění: Dr. Seiwert obdržel honoraria od společností AstraZeneca, Merck a Bristol-Myers Squibb; je konzultantem / poradcem pro AstraZeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, vrozená Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb a Aduro Biotech; získal institucionální financování výzkumu od Merck, Bristol-Myers Squibb a Jounce Therapeutics; a obdržel cestovní / ubytovací / výdaje od Merck, Bristol-Myers Squibb, vrozená Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca a Celgene. Dr. Sosman získal honoraria od A je konzultantem pro Genentech a MSD.
1. Seiwert T: Imunoterapie pro recidivující / metastazující rakovinu hlavy a krku. 2018 Lurie Cancer Center Multidisciplinární Hlava & Sympozium Krku. Prezentováno 11. Listopadu 2018.
2. Sosman J: pokroky v imunoterapii rakoviny. 2018 Lurie Cancer Center multidisciplinární sympozium hlavy a krku. Prezentováno 11. Listopadu 2018.
3. Sosman J: řízení nežádoucích účinků s imunoterapií. 2018 Lurie Cancer Center multidisciplinární sympozium hlavy a krku. Prezentováno 11. Listopadu 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Studie fáze III s pembrolizumabem první linie pro rekurentní / metastazující spinocelulární karcinom hlavy a krku. 2018 Kongres ESMO. LBA8_PR. Prezentováno 22. Října 2018.
