pozadí
po většinu tří desetiletí po svém prvním popisu v roce 1960 byla Kingella kingae považována za vzácnou příčinu lidského onemocnění, která byla izolována pouze zřídka od pacientů s kosterními infekcemi a endokarditidou . Od počátku 90. let však zlepšení kultivačních technik a metod molekulární detekce spolu s rostoucí obeznámeností laboratoří klinické mikrobiologie s její identifikací ukázaly, že je významně důležitější, než se dříve myslelo, zejména u kojenců a malých dětí . Nyní je uznáván jako častá příčina bakterémie a osteoartikulárních infekcí u dětí mladších čtyř let a byl spojován s některými případy rychle progresivní, komplikované endokarditidy a, i když zřídka, případů pneumonie, meningitidy, očních infekcí, perikarditidy a peritonitidy . Existují také zprávy o vypuknutí infekcí k. kingae v zařízeních denní péče .
přesto však pediatrická komunita stále do značné míry neví o existenci tohoto organismu. Cílem tohoto přehledu je proto shrnout současné znalosti o epidemiologii, přenosu, klinickém projevu,diagnostice a léčbě infekcí k. kingae u dětí. PubMed byl použit k vyhledávání všech studií publikovaných za posledních 15 let pomocí klíčových slov: „Kingella kingae“ a „děti“ nebo „pediatrické“. Bylo nalezeno více než 200 článků, ale do hodnocení byly zahrnuty pouze ty, které byly publikovány v angličtině nebo poskytovaly údaje založené na důkazech.
diskuse
patogen a jeho identifikace
k. kingae je fakultativní anaerobní, β-hemolytický, gramnegativní organismus, který je obtížné identifikovat v rutinních pevných kulturách krve nebo tělních tekutin, jako je synoviální tekutina nebo kostní exsudáty, protože je izolován v méně než 10 % skutečně pozitivních případů. Bylo však hlášeno významně více případů, kdy jsou exsudáty naočkovány do injekčních lahviček s aerobní kultivací krve, zejména pokud jsou pozitivní vzorky subkulturovány na krevní agarové destičce tryptikázového sójového agaru s 5% hemoglobinem v ovčí krvi nebo čokoládovým agarem. Tato potřeba specifických kultivačních technik vysvětluje, proč nebyla původně identifikována etiologie řady invazivních onemocnění způsobených k. kingae (zejména septická artritida a osteomyelitida u malých dětí), což vedlo k definici „kulturně negativních kostních infekcí neznámého původu“.
je ještě obtížnější identifikovat k. kingae v kultivovaných vzorcích hltanu kvůli jeho relativně pomalému růstu a vysoké hustotě rezidentní bakteriální flóry, i když to lze překonat použitím selektivního média sestávajícího z krevního agaru s přidaným vankomycinem k inhibici růstu konkurenční flóry.
nejlepším prostředkem detekce k. kingae jsou nedávno vyvinuté testy amplifikace nukleových kyselin, protože jsou nejen výrazně citlivější než kultura, ale také zkracují čas potřebný pro identifikaci bakterií z 3-4 dnů na několik hodin. Umožňují také použití sekrecí hltanu k diagnostice invazivních invazivních infekcí k. kingae, jak je popsáno Ceroni et al. who použila polymerázovou řetězovou reakci (PCR) k identifikaci etiologie osteoartikulární infekce k .kingae z výtěrů z hltanu. Zjistili, že metoda byla 100% citlivá a 90,5% specifická, čímž byl negativní výtěr dostatečný k vyloučení infekce k. kingae a k vyvolání invazivnějších diagnostických opatření. Nicméně K. detekce kingae v orofaryngu dítěte s osteoartikulární infekcí není nezvratným důkazem etiologie onemocnění, protože rychlost přenosu organismu u dětských pacientů je kolem 10-12 % .
kromě toho molekulární typizace izolátů odhalila genomickou heterogenitu u druhů k. kingae a umožnila studovat možnou souvislost mezi genetickými charakteristikami různých kmenů a jejich tendencí způsobovat invazivní onemocnění, jakož i vztahy mezi rezistencí na antibiotika a distribucí genotypu. Jednou z nejpoužívanějších molekulárních technik je amplifikace a sekvenování polymorfismů genu rtxA, který se podílí na produkci proteinu patřícího do rodiny toxinů RTX, který byl spojen s virulencí k. kingae, pokud narušení lokusu RTX vede ke ztrátě cytotoxicity pro respirační epiteliální, synoviální a makrofágové buněčné linie . Dále, když Chang et al. infikované krysy k. kingae kmen PYKK081 a jeho isogenní kmen kknb100 s deficitem rtxA zjistili, že PYKK081 způsobuje smrtelné onemocnění charakterizované rychlým úbytkem hmotnosti, bakterémií, tvorbou nekrotických břišních lézí a významnou histopatologií v brzlíku, slezině a kostní dřeni, zatímco KKNB100 je méně toxický a nevyvolává úbytek hmotnosti, bakterémii nebo histopatologické změny. Kromě toho měla zvířata injekčně podaná KKNB100 významně vysoký počet cirkulujících bílých krvinek (WBC), zatímco počty potkanů injikovaných PYKK081 byly podobné těm, které byly zaznamenány u neinfikovaných kontrol .
použití elektroforézy pulsního pole (PFGE) umožnilo stanovit, že řada K. kingae klony, které jsou relativně často izolovanými asymptomatickými nosiči (A, C, G, J, M, R, T A U), hrají okrajovou roli při určování invazivních infekcí, zatímco klony B, H, K, N A P jsou významně častěji spojovány s vývojem onemocnění . To naznačuje, že invazivnější kmeny mohou být rychleji odstraněny z dýchacího traktu a že jejich perzistence může vyžadovat odlišnou biologickou specializaci. Bylo také zjištěno, že každý z virulentních klonů může být zodpovědný za dobře definované onemocnění, protože klon K byl významně spojen s bakterémií, klon N s infekcemi kosterního systému a klon P s bakteriální endokarditidou .
bylo původně prokázáno, že k. izoláty kingae byly téměř vždy citlivé na většinu antibiotik, která se běžně podávají dětem s podezřením na bakterémii nebo infekce kosterního systému, včetně penicilinu, ampicilinu, cefalosporinů druhé a třetí generace, makrolidů, rifampinu, ko – trimoxazolu, ciprofloxacinu, tetracyklinu a chloramfenikolu, zatímco oxacilin, klindamycin a Daptomycin nebyly příliš účinné a trimethoprimová a glykopeptidová antibiotika neměla vůbec žádnou aktivitu . Odpor k. kingae na β-laktamová antibiotika byla v poslední době opakovaně hlášena, ačkoli sazby se v jednotlivých zemích velmi liší: Basmaci et al. screening 778 izolátů z Islandu, USA, Francie, Izraele, Španělska a Kanady pro produkci β-laktamázy a zjistil, že francouzské, španělské a kanadské izoláty byly negativní, zatímco 28,6% islandských, 25,0% amerických a 11% izraelských izolátů bylo pozitivních . Distribuce rezistence β-laktamových antibiotik mezi invazivními a přenášenými organismy dosud nebyla přesně definována, ale Yagupsky et al. byla zjištěna produkce enzymů u 1,1 % invazivních organismů a 15,4 % nesených organismů zjištěných ve vzorku 619 k. kingae izoluje z Izraele . Zdálo se, že toto zjištění bylo potvrzeno studiemi PFGE o genotypové klonalitě kmenů, protože produkce β-laktamázy byla omezena pouze na čtyři ze 73 identifikovaných klonů (33 v invazivních a 56 v transportních izolátech), a tyto čtyři byly běžné mezi přenášenými kmeny, ale vzácné mezi invazivními kmeny . Basmaci a kol. bylo zjištěno, že všechny jejich americké a islandské β-laktamázy-pozitivní izoláty patřily k hlavnímu mezinárodnímu invazivnímu klonu PFGE k / MLST ST-6 a lišily se od čtyř geneticky nesouvisejících izraelských klonů produkujících β-laktamázu. Přítomnost enzymu v izolátech patřících k významnému celosvětovému invazivnímu klonu k. kingae zdůrazňuje možné šíření rezistence na β-laktam a zdůrazňuje význam rutinního testování všech klinických izolátů k. kingae pro produkci β-laktamázy.
přeprava a přenos
asymptomatická kolonizace horních cest dýchacích k.kingae je extrémně častá u dětí, které získají infekční agens po šesti měsících života ; následně má výskyt kolonizace tendenci klesat na 10-12% až do konce druhého roku, než postupně klesá na velmi nízké hladiny u starších dětí a dospělých (Tabulka 1). To naznačuje, že zmizení vertikálně přenosné imunity a větší socializace dětí starších než šest měsíců zvyšují riziko kolonizace, zatímco progresivní imunologické zrání a / nebo kumulativní znalost antigenů k. kingae v důsledku kolonizace sliznic vedou k získání dostatečné imunity k eradikaci organismu z hltanu u starších lidí. Zdá se, že to potvrzují výsledky studie určené k vyhodnocení dynamiky k. hladiny protilátek kingae v dětství, které ukázaly, že průměrná hladina IgG je vysoká ve věku dvou měsíců, postupně klesá až do věku 6-7 měsíců (doba nejnižších koncentrací), zůstává nízká až do věku 18 měsíců a následně se zvyšuje .
přeprava může být nepřetržitá po dobu týdnů nebo měsíců nebo přerušovaná, jak ukazují nálezy 11měsíční longitudinální studie dětí ve věku 19-48 měsíců navštěvujících denní stacionář v Izraeli : přibližně 73 % nosilo organismus alespoň jednou a polovina ho nesla po dobu nejméně dvou měsíců během sledovaného období. Navíc, kolonizace byla největší během pozdní zimy a jara, a charakteristicky zahrnoval orofarynx, protože k. kingae byl stěží někdy nalezen v nosohltanu .
kolonizované děti jsou hlavní příčinou šíření patogenu. To bylo naznačeno skutečností, že míra kolonizace je významně vyšší u dětí navštěvujících střediska denní péče než v běžné populaci stejného věku, a byla potvrzena srovnávací genetickou analýzou kultivovaných k. kingae izolovaných od kolonizovaných dětí a jejich sourozenců a kamarádů, které jasně odhalily nerozeznatelné genotypové profily kmenů identifikovaných v obou skupinách . Navíc, i když je u velké většiny dětí asymptomatická, kolonizace je předpokladem pro rozvoj onemocnění a genotypicky identické izoláty byly získány z hltanu a krevního oběhu pacientů s invazivními infekcemi k .kingae. Na základě těchto zjištění, není divu, že řada ohnisek k. kingaeova choroba byla spojena se středisky denní péče : ve všech těchto případech, neobvykle vysoká k. míra kolonizace kingae byla nalezena mezi asymptomatickými účastníky a všechny izoláty hltanu zjištěné ve třídách byly geneticky identické s těmi, které byly identifikovány u pacientů .
klinické projevy
patogeneze invazivní infekce k. kingae dosud nebyla definována, ale zdá se, že některé údaje naznačují, že její penetrace je podporována souběžnou virovou infekcí schopnou poškodit orofaryngeální sliznici. Stomatitida a příznaky respirační infekce jsou časté u pacientů s onemocněním k .ingaek. Patogen byl izolován z krve čtyř z 29 pacientů s primární herpetickou gingivostomatitidou a bylo navrženo, že po proniknutí může postupovat do dolních cest dýchacích nebo napadnout krevní oběh a následně dosáhnout kosterního systému, srdce nebo jiných částí těla .
invazivní infekční choroba k. kingae se obecně vyvíjí u mladších a jinak zdravých dětí a její věkové rozložení je podobné rozložení přepravy. Téměř 90 % hlášených případů se vyskytlo u dětí ve věku <5 let a 60 % u dětí ve věku <2 let . Stejně jako v případě invazivních infekcí Streptococcus pneumoniae a Neisseria meningitidis jsou invazivní infekce k .kingae častější u mužů.
ve většině případů je bakterémie k. kingae detekována současně s infekcemi kosterního, kardiovaskulárního, respiračního nebo centrálního nervového systému; okultní bakterémie však byla diagnostikována v řadě případů, z nichž některé byly charakterizovány makulopapulární vyrážkou podobnou vyrážce pozorované u pacientů s diseminovaným meningokokovým onemocněním . Skutečnost, že k. kingae je identifikován v krvi velmi málo pacientů se zjištěnou invazivní infekcí, i když se používají citlivé a specifické molekulární metody, což naznačuje, že trvání bakterémie je obvykle krátké .
nejčastějším klinickým projevem invazivní infekce k. kingae jsou osteoartikulární infekce a k. kingae je nejčastější příčinou těchto infekcí u dětí ve věku od šesti měsíců do čtyř let : jedna nedávná molekulární studie Ceroni et al. bylo zjištěno, že 82 % kloubních nebo kostních aspirátů dětí ve věku <4 let s osteoartikulární infekcí bylo pozitivní . Na rozdíl od infekcí kloubů nebo kostí způsobených jinými bakteriálními patogeny (zejména Staphylococcus aureus), které mají obvykle závažný klinický obraz, jsou osteoartikulární infekce k. kingae obecně charakterizovány mírnými až středně závažnými klinickými a radiologickými projevy a omezenou biologickou zánětlivou odpovědí . Ceroni a kol. pozorovali, že méně než 15% jejich dětí bylo febrilních, 39% mělo normální hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) a pouze 9% mělo vysoký počet WBC ; Dubnoz-Raz et al. byla zjištěna horečka u 25 % pacientů, počet WBC >15 000 / mm3 pouze u asi 50% a hladiny CRP v normálním rozmezí u 22 % . Tato zjištění vedla k vývoji algoritmu pro spolehlivou predikci etiologie k. kingae osteoartikulárního onemocnění u mladších dětí, která zahrnuje tělesnou teplotu <38 °C, hladiny CRP <55 mg / L, počet WBC <14 000 / mm3 a pásma < 150 / mm3 . Možnost předvídat osteoartikulární infekce k. kingae na základě mírných klinických příznaků a reaktantů akutní fáze je však sporná a stále kontroverzní.
septická artritida je diagnostikována hlavně ve velkých kloubech nesoucích váhu, s počtem WBC synoviální tekutiny <50 000 / mm3 u přibližně 25 % pacientů, což podtrhuje jejich špatnou zánětlivou odpověď . Omezené klinické důkazy septické artritidy způsobené k. kingae však mohou v některých případech zabránit rychlé diagnóze, což vede ke zvýšenému riziku větší morbidity v důsledku opožděné léčby. K. kingae septická artritida kyčle je dobrým příkladem, protože to může být nemožné odlišit od přechodné synovitidy z čistě klinických důvodů. Ve snaze zlepšit identifikaci septické artritidy kyčle, Kocher et al. vyvinul specifický algoritmus založený na klinických proměnných (tělesná teplota při přijetí a odmítnutí nést váhu) a laboratorních datech (počty WBC a rychlost sedimentace erytrocytů), který umožňuje pravděpodobné vyloučení septické artritidy, pokud jsou počty WBC a ESR v normálním rozmezí, existuje malá nebo žádná horečka a neexistují žádné prokazatelné problémy s nosením hmotnosti. Ačkoli algoritmus může být platný v případě septické artritidy způsobené jinými bakteriemi, nelze jej použít v případě k. kingae nemoc, ve které se všechny nebo některé proměnné překrývají s proměnnými nalezenými u přechodné synovitidy a rozdíly mezi laboratořemi mohou ovlivnit výsledky . Osteomyelitida zahrnuje hlavně dlouhé kosti, ale také často postihuje kosti, které obvykle nejsou infikovány jinými organismy, jako je patní kost, talus, hrudní kost a klíční kost .
Spondylodiscitida je dalším poměrně častým klinickým projevem infekce k. kingae . Stejně jako osteomyelitida a septická artritida je spondylodiscitida způsobená k. kingae diagnostikována hlavně u dětí ve věku od šesti měsíců do čtyř let . Bederní meziobratlové prostory jsou nejčastěji postiženy mírnými až středně závažnými příznaky a příznaky.
endokarditida je nejzávažnějším projevem infekce k. kingae. Obvykle se vyskytuje u dětí, které jsou o něco starší než děti trpící osteoartikulárními infekcemi a na rozdíl od osteomyelitidy a septické artritidy jsou doprovázeny vysokou horečkou a významným zvýšením hladin reaktantů akutní fáze . Od července 2014 bylo v literatuře popsáno celkem 42 pacientů s endokarditidou k. kingae , z nichž nejméně 20 % bylo ve věku >4 roky. V době prezentace měla většina pacientů tělesnou teplotu >39 °C a průměrné hladiny ESR a CRP byly 60,4 mm/h a 12,5 mg / dl. Chlopňové onemocnění bylo relativně časté, zejména u starších dětí, ačkoli pouze menšina byla dříve diagnostikována jako vrozená srdeční choroba. Nejzávažnějším problémem spojeným s endokarditidou k. kingae je však vznik embolických komplikací, které mohou vést k závažným neurologickým následkům, ke kterým došlo ve 13 ze 42 popsaných případů: nejčastější jsou mrtvice (77 %) a meningitida (46%), které vedly ke smrti čtyř pacientů (10%). Mezi další komplikace endokarditidy k. kingae patří chlopňová nedostatečnost, kardiogenní šok, plicní infarkt a paravalvulární abscesy .
jiné infekce, jako jsou infekce dolních cest dýchacích, centrálního nervového systému a oka, jsou vzácné . Zejména se zdá, že meningitida se liší od běžnějších infekcí k .kingae, protože místo toho, aby byla diagnostikována u mladších dětí, se vyskytla hlavně u dospívajících.
Tabulka 2 shrnuje hlavní klinické projevy.
prognóza a léčba
většina infekcí k. kingae je citlivá na většinu perorálních a parenterálních antibiotik obvykle předepsaných pro malé febrilní děti, a ačkoli některé invazivní kmeny produkující β-laktamázu jsou rezistentní na β-laktamová antibiotika a vyžadují odpovídající monitorování, nezdá se, že by stavovaly konečnou prognózu invazivních onemocnění k.kingae. V důsledku toho, ačkoli nebyla publikována žádná srovnávací kontrolovaná studie a není možné stanovit nejlepší antibiotický přístup, většina invazivních onemocnění způsobených k. kingae má benigní klinický průběh, pokud je dostatečně diagnostikována. Diagnostické zpoždění a přijetí do nemocnice jsou však velmi časté. Kosterní infekce se obecně zotavují bez následků za předpokladu, že jsou okamžitě a vhodně léčeny, včetně spondylodiscitidy, i když přetrvávající zúžení meziobratlového prostoru může zůstat . Jedinou výjimkou je endokarditida, hlavně kvůli embolickým komplikacím, z nichž nejčastější je mozkový infarkt . Proto je-li diagnóza endokarditidy k .kingae podezřelá nebo zjištěna, zdravotnické úřady doporučují okamžité použití vhodných laboratorních metod, aby co nejrychleji získaly informace o antimikrobiální citlivosti. Podle klinického stavu lze doporučit terapii první linie obvykle používanou pro osteomyelitidu, septickou artritidu nebo endokarditidu a poté, pokud k. etiologie kingae bude potvrzena, antimikrobiální terapie může být optimalizována podle výsledků testu antimikrobiální citlivosti, pokud je k dispozici, nebo pomocí cefalosporinu druhé nebo třetí generace.
stále nevyřešeným problémem je, jak zvládnout ohniska infekce k. kingae, ale bylo navrženo, že profylaktické antibakteriální léky mohou být podávány, aby se zabránilo dalším případům onemocnění. Jak bylo zjištěno, že rifampin, který je zvláště účinný proti K. kingae, je vylučován ve slinách a dosahuje vysokých koncentrací ve sliznici horních cest dýchacích a byl účinný při eradikaci jiných invazivních kolonizátorů hltanu, jako jsou Haemophilus influenzae typu b a Neisseria meningitidis, bylo navrženo, aby byl podáván v dávce 10 mg / kg dvakrát denně po dobu dvou dnů, samostatně nebo v kombinaci s amoxicilinem 80 mg / kg / den po dobu dvou nebo čtyř dnů . Systematické používání profylaxe rifampinem však zůstává předmětem debaty, protože výsledky nebyly vždy uspokojivé jako eradikace k. kingae bylo dosaženo pouze u některých léčených dětí nebo Nová kolonizace stejným kmenem byla pozorována o několik týdnů později . Nebylo to kvůli bakteriální rezistenci,ale objevilo se alespoň částečně kvůli špatné shodě. Použití antibiotické profylaxe je navíc podpořeno skutečností, že v postižených centrech denní péče nebyly diagnostikovány žádné další případy invazivní choroby k. kingae, i když několik dětí bylo nadále kolonizováno invazivním kmenem k. kingae . Nicméně, zjištění ohniska k. infekce kingae je stále obtížná, hlavně kvůli nízké míře testování k.kingae. Bylo navrženo, že algoritmus pro vyšetřování a řízení shluků invazivních k. kingae infekce v centrech denní péče by bylo užitečné , ale mnoho kontroverzních oblastí intervence a zahrnutí genetických analýz pro vedení řízení ztěžují jeho použití zejména v geografických oblastech, kde nejsou k dispozici vhodná laboratorní zařízení.
