výchozí charakteristiky
třináct pacientů bylo zahrnuto do studie. Souhrn pacientů je uveden v tabulce 1. Další podrobnosti týkající se klinických charakteristik pacientů viz Doplňkový soubor 1: tabulka S1. Z těchto 13 pacientů bylo u šesti diagnostikováno KLA. Průměrný věk při diagnóze KLA byl 52 let.8 měsíců (rozmezí 13,0 až 108,0 měsíců). Byli tam čtyři muži a dvě ženy. Dva pacienti zpočátku vykazovali neproduktivní kašel a únavu. Tito pacienti měli difúzní plicní Opacity na radiografii hrudníku a bylo podezření na plicní infekci. Bylo podáno několik cyklů antibiotické terapie, ale jejich stav se po léčbě nezlepšil. Další dva pacienti byli poprvé přijati do místních nemocnic pro zvýšení příznaků respiračních potíží. Zbývající dva pacienti neměli respirační příznaky nebo příznaky; jeden měl břišní distenzi a zvracení a druhý progresivní kožní modřiny a podkožní hmotu.
KHE byl hlášen u 7 pacientů, včetně 5 mužů a 2 žen. Medián věku v době výskytu známek a/nebo příznaků byl 4,1 měsíce (rozmezí 0,0 až 10,0 měsíce). Medián věku při diagnóze KHE byl 6,5 měsíce (rozmezí 0,3 až 14,0 měsíce). Čtyři pacienti zpočátku vykazovali kožní abnormality, které se pohybovaly od erytematózní papuly, plaku nebo uzlíku po indurated firm purple mass. U těchto čtyř pacientů kožní příznaky pokračovaly v rozpoznávání nádoru u 2 pacientů. Další tři pacienti neměli kožní postižení. Počáteční příznaky u těchto nekožních pacientů zahrnovaly respirační příznaky (2/3) a zvýšenou apatii se sníženou chutí k jídlu (1/3).
hematologické parametry
rutinní krevní parametry a koagulační funkce byly pravidelně sledovány u všech pacientů. U pěti pacientů s KLA byla během diagnostického období potvrzena trombocytopenie s průměrnou nejnižší hladinou krevních destiček 41 × 109/L (rozmezí 3 až 75 × 109/L); U tří pacientů nebyla při počátečním hodnocení prokázána trombocytopenie, ale trombocytopenie se vyvinula později (Tabulka 2); U dvou pacientů byla při počátečním hodnocení prokázána těžká trombocytopenie. Všichni pacienti s KHE utrpěli KMP. Průměrný nejnižší počet krevních destiček byl 13 × 109 / L (rozmezí 4 až 26 × 109/L).
získaná těžká hypofibrinogenemie (hladina FIB nižší než 1,0 g / L) byla pozorována u čtyř pacientů s KLA a šesti pacientů s KHE. Dva pacienti s KLA a tři pacienti s KHE měli těžkou anémii (koncentrace hemoglobinu nižší než 80 g / L). Všichni pacienti s KHE vykazovali zvýšené hladiny D-dimeru. Zvýšené PT a APTT byly časté u pacientů s KHE.
zobrazovací funkce
CTs a / nebo MRI byly dostupné pro všechny pacienty. Všichni pacienti s KLA měli mediastinální postižení. Pět pacientů s KLA mělo difúzní léze zahrnující plíce. Při hrudním CT vyšetření bylo typickým zobrazovacím nálezem kla infiltrační zahušťování měkkých tkání (obr. 1a). MRI ukázala rozsáhlé bilaterální opacity broušeného skla, zahušťování interlobulárních Sept a bronchovaskulární svazky (obr. 1b). Středně těžké až těžké perikardiální výpotky (obr. 1b), pleurální výpotky (obr. 2a) a pleurální zahušťování (obr. 2C) byly převládající. U dvou pacientů bylo identifikováno více slezinných vaskulárních lézí (obr. 1c), včetně lézí současně zahrnujících mezenterii, pankreas a játra. Kostní invaze nebo destrukce byla běžná (4/6); byla pozorována destrukce obratlů (3/6) a invaze více žeber (2/6) nebo pánve (1/6) (obr. 2b). Jeden pacient (1/6) měl léze zahrnující ilium, ischium a femur.
radiologické nálezy a patologické rysy v KLA (pacient #3). nevyvážené CT vyšetření hrudníku ukazuje zesílení interlobulární septy. Axiální T2 vážená hrudní MRI vykazuje perikardiální výpotek a abnormalitu s vysokým signálem v mediastinu, která se rozprostírá podél bronchovaskulárních svazků (b). Axiální T2 vážená MRI břicha vykazuje více vysoce signálních slezinných lézí (c). Makroskopický pohled na slezinu vyříznutou od pacienta (d). Na povrchu sleziny jsou zaznamenány více, malé, červenohnědé uzliny. Barvení hematoxylinem-eosinem ukazuje dilatované lymfatické kanály a dispergované malé nepravidelné buněčné shluky v parenchymu sleziny. Shluky se skládají z vřetenovitých buněk bez odlišných lumenů e. vřetenovité buňky jsou imunopozitivní pro CD31 (F) a D2–40 g. 6 měsíce po splenektomii, MRI odhalila významnou involuci léze h
odpověď na léčbu u pacienta s KLA (pacient #1). a při počáteční prezentaci respirační tísně, koronální vylepšené CT vyšetření odhalilo masivní pleurální výpotek téměř úplně vyplňující levý hemithorax úplnou atelektázou levého plic a mediastinálním posunem doprava. Léze zahrnovaly těla obratlů T8-T12 a více žeber (b). Horizontální T2 vážená MRI odhalila pleurální zahušťování a výpotek, heterogenně zvýšenou intenzitu signálu T2 podél pravého tracheobronchiálního stromu a infiltrační, hyperintenzivní, zadní mediastinální hmoty měkkých tkání (c). Pacient byl léčen vinkristinem po dobu 12 měsíců. Odpověď však byla neoptimální. Léze se stala postupně statickou velikostí (d). Poté byla zahájena léčba sirolimem a prednisolonem. Po 8 týdnech kombinované léčby sirolimem a prednisolonem, po níž následovalo 10 měsíců monoterapie sirolimem, se léze staly výraznějšími (e)
na nezvyšených ct skenech byl klasickým vzhledem KHE s kožním postižením vzhled homogenní hmoty (obr. 3). Hmota vykazovala iso-útlum se sousedním svalem a rozšířila se do podkožních tkání, kostí, svalů a mediastina, se špatně definovanými okraji. Na MRI se léze KHE obvykle objevovaly jako heterogenní hyperintenzivní hmoty. Mírný až střední perikardiální výpotek byl častý. Dalšími běžnými zobrazovacími nálezy byly emfyzém, pneumonie a mírný až těžký pleurální výpotek. Všichni kromě jednoho pacienta měli osamělou lézi. U pacienta #8 vylepšené CT vyšetření odhalilo mnohočetné smíšené sklerotické léze v levém kořenu krku, levé zadní hrudní stěně a nadřazeném mediastinu, čímž stlačilo levý primární bronchus. Léze difuzně infiltrovaly těla obratlů T1 a T6 a paralelní žebra (obr. 4a).
KHE s kožním postižením. a fotografie ukazuje indurovanou a purpurovou hmotu v předním krku ,hrudníku a břišní stěně(pacient #13). Ekchymóza byla patrná u telangiektázie. b nevyvážené CT vyšetření odhalilo rozsáhlou hmotu měkkých tkání se špatně definovanými okraji v celém předním hrudním svalstvu
radiologické nálezy, patologické rysy a léčebná odpověď u pacienta s KHE (pacient #8). a vylepšené CT vyšetření ukazuje zvýšenou hmotu měkkých tkání sahající od zadního hrudního svalstva k obratlům. Barvení hematoxylinem-eosinem ukazuje abnormální proliferaci vřetenových buněk a dobře tvarovaných kapilárních cév. Byly pozorovány občasné štěrbinovité nebo kulaté lumeny, které byly složeny z těsně zabalených vřetenových buněk (b). Vřetenové buňky byly pozitivní na CD31 (c), CD34 (d) a D2–40 (e). Pacient dostal sirolimus v kombinaci s krátkodobým podáním prednisolonu, po němž následovalo 22, 0 měsíce monoterapie sirolimem. Prednisolon byl úspěšně zúžen a přerušen po 4 a 8 týdnech. MRI ukázala zjevné smrštění nádoru po 6 (f), 12 (g) a 24 (h) měsících po zahájení léčby sirolimem
patologické nálezy
všichni pacienti s KLA podstoupili incizní biopsii během diagnostického vyšetření (obr. 1d). Histologickými charakteristikami KLA byly dispergované a špatně marginované shluky nebo listy vřetenových lymfatických endotelových buněk, které doprovázely malformované lymfatické kanály (obr. 1e). Lymfatický původ lézí byl potvrzen imunostainingem lymfatických endotelových buněk pro CD31 (obr. 1f) a D2-40 (obr. 1g). Histologické nálezy byly v souladu s diagnózou KLA.
vzorky byly odebrány během aktivní fáze KMP u pěti pacientů s KHE. Histologickým znakem KHE byly infiltrační, definované, zaoblené a konfluentní uzliny, které byly složeny z vřetenových endotelových buněk (obr. 4b). Tyto vřetenové endotelové buňky jsou zarovnány tak, aby vytvářely lymfatické kanály a štěrbinovitou vaskulární luminu obsahující extravazaci erytrocytů s depozity hemosiderinu. Imunohistochemické studie ukázaly, že nádorové buňky byly pozitivní na CD31 (obr. 4c), CD34 (obr. 4d) a D2-40 (obr. 4e).
léčba
léčba byla multimodální u pacientů s KLA; všichni pacienti dostávali alespoň jednu terapeutickou modalitu, včetně kortikosteroidů, vinkristinu, sildenafilu a sirolimu. Žádná jednorázová nebo kombinovaná léčba nevyvolala konzistentně reprodukovatelné odpovědi, definované jako zlepšení symptomů, zmenšení velikosti léze a / nebo obnovení hematologických parametrů. Všichni pacienti dostávali další procedurální terapie, včetně torakotomie, torakoskopie, hrudní trubice, perikardiocentéza a/nebo splenektomie. U tří pacientů nedošlo ke zlepšení příznaků a / nebo ústupu trombocytopenie. Dva pacienti vyžadovali častou infuzi krevních destiček a čerstvou zmrazenou plazmu, aby zvládli svou trombocytopenii a koagulopatii. Pacient č. 3 byl léčen kombinovanou terapií prednisolonem (2 mg / kg / d)a sirolimem (0, 8 mg / m2 podávaným dvakrát denně). Jeho odpověď však byla neoptimální. Po multidisciplinární diskusi o jeho nemoci a léčebném plánu mu bylo doporučeno podstoupit splenektomii.
všichni kromě jednoho pacienta s KHE vyžadovali multimodální terapii; monoterapie obvykle nestačila k léčbě KMP. U 3 pacientů bylo postupně podáváno více látek. Od roku 2011 byl nejčastěji podáván sirolimus plus prednisolon. Tento léčebný režim byl účinný při poskytování rychlého zlepšení hematopoetických parametrů. Po 3-4 týdnech kombinované léčby byl prednisolon zúžen a během následujících 3-4 týdnů byl přerušen, zatímco sirolimus pokračoval.
sledování
průměrná délka sledování pro celou kohortu byla 4,5 roku (rozmezí 1,2 až 9,0 let). Funkce jater, krevní parametry, koagulační funkce a zobrazovací vyšetření (CT a/nebo MRI) byly modalitami používanými ke sledování pacientů. Dva pacienti s KLA (pacienti #4 a 5) trpěli těžkou respirační tísní a opakovaným hemotoraxem. Zemřeli na akutní srdeční selhání a / nebo diseminovanou intravaskulární koagulopatii. Významná úleva od příznaků byla zaznamenána u jednoho pacienta s KLA, který podstoupil splenektomii (pacient #3). Byly prokázány významné zlepšení plicních intersticiálních opacit, interlobulárního zahušťování septa a pleurálního výpotku (obr. 1h). U jednoho pacienta (pacient č. 1), i když vinkristin a sirolimus zlepšily související respirační příznaky, došlo u pacienta ke zvětšení jeho nádorové hmoty a přetrvávající mírné trombocytopenie navzdory dlouhodobé léčbě sirolimem (obr. 2c-e). Jeden pacient měl více dalších malých lézí v játrech a slezině, ačkoli byl bez recidivy trombocytopenie.
jeden pacient s KHE zemřel v důsledku těžké trombocytopenie a koagulopatie navzdory agresivní léčbě, včetně vysokých dávek kortikosteroidů. Zbývajících šest pacientů vykázalo zlepšení. Léze KHE pokračovaly v regresi po počáteční odpovědi, s přidruženým souběžným zmírněním symptomů (obr. 4f-h). Pět pacientů bylo úspěšně ukončeno léčbu. Při posledním sledování nebyl pozorován opětovný růst KHE ani hematologické abnormality.
