mikroarrays DNA ukázaly, že aktinický keratoakantom a kožní spinocelulární karcinom jsou odlišné entity s jedinečnými molekulárními podpisy (Obrázek 2). Naše studie identifikovala diferencovaně exprimované geny a obohacené molekulární dráhy, když je keratoakantom porovnán s spinocelulárním karcinomem a normální kůží, což představuje silný základ pro jejich separaci na molekulární úrovni. Naše data ukázala 1449 diferenciálně exprimovaných genů mezi keratoakantomem a spinocelulárním karcinomem (>5 FC: P<0,01). Velký počet genů odlišně exprimovaných naznačuje, že keratoakantom není jen zřetelná léze, ale také se molekulárně výrazně liší od spinocelulárního karcinomu. Naše předchozí microarray studie úzce související prekurzorové léze, aktinická keratóza8 ukázala pouze devět genů, které byly odlišně exprimovány z spinocelulárního karcinomu (>2 FC: P<0,05). Mezi další entity, které jsou molekulárně odlišné od spinocelulárního karcinomu, patří normální skin8 a pseudoepiteliomatózní hyperplazie: 9 382 a 703 odlišně exprimovaných genů (>2 FC: P<0,05)v našich předchozích studiích microarray.
jiné studie podobně ukázaly, že keratoakantom a spinocelulární karcinom jsou molekulárně odlišné. Jedna z prvních molekulárních studií využívajících ztrátu heterozygotnosti ukázala několik rozdílů mezi keratoakantomem a spinocelulárním karcinomem.11, 12 frekvence ztráty heterozygotnosti u keratoakantomů byla nízká s izolovanými ztrátami při 9p, 9q a 10q. tyto výsledky byly na rozdíl od spinocelulárního karcinomu, kde byla ztráta heterozygotnosti běžná na ramenech chromozomů 3p, 9p, 9q, 13q, 17p a 17q.11, 12 novější studie CGH pole ukázaly významné rozdíly mezi keratoakantomem a spinocelulárním karcinomem v distribuci počtu aberantních klonů a opakujících se aberací mezi nimi.13, 14 Li et al14 vykazovaly opakující se aberace v keratoakantomech na chromozomech 17,19, 20 A X v přibližně třetině případů. Opakující se aberace u spinocelulárních karcinomů byly nalezeny u 40% spinocelulárních karcinomů na chromozomech 7, 8, 10, 13, 17, A X, se ztrátami v určitých oblastech 17p a 17q opakujícími se v 50% vzorků. Také nedávná studie ryb ukázala, že aberace počtu kopií genu EGFR a MYC byly častější u spinocelulárního karcinomu než keratoakantom.15
došlo k velké debatě o tom, zda je keratoakantom reaktivní / hyperplastická nebo neoplastická léze. Abychom získali vhled do patogeneze keratoakantomu, zaměřili jsme se na změněné molekulární biologické funkce a kanonické dráhy při porovnávání keratoakantomu s normální kůží, a výsledky naznačují, že keratoakantom je neoplastický. Dvě ze tří hlavních kanonických cest: molekulární mechanismy rakoviny a integrinové signalizace jsou dobře známy jako podílející se na neoplazii.8 dříve jsme přezkoumali signální dráhu integrinu a její údajnou roli v karcinogenezi spinocelulárního karcinomu.8 čtyři z pěti nejvýznamnějších molekulárně biologických drah deregulovaných v keratoakantomu souvisejí s tumorigenezí a zahrnují buněčný vývoj, buněčný růst a diferenciaci, buněčný cyklus a pohyb buněk. V další podpoře keratoakantomu jako neoplastické léze dříve diskutované molekulární studie ukázaly molekulární aberace včetně ztráty heterozygotnosti a aberací počtu kopií CGH, které by se očekávaly u neoplastické léze.11, 12, 13, 14 tyto molekulární nálezy by byly neobvyklé v reaktivním nebo hyperplastickém procesu.
některé z nejvíce upregulovaných genů při porovnávání keratoakantomu s normální kůží se podílejí na neoplazii a zahrnují MALAT-1, S100A8 a EHF (FCs=216.93, 156.65 a 69.28). MALAT-1 je dlouhá nekódující RNA, o které se předpokládá, že indukuje migraci a růst nádoru možná modulací kaspázy-3, -8, Bax, Bcl-2 a Bcl-xL. 16 ukázalo se, že jeho nadměrná exprese je významně spojena s metastázami a špatnou prognózou u kolorektálních, nemalobuněčných plic, prostaty,slinivky břišní a cervikálních karcinomů.16, 17, 18 EHF je součástí rodiny transkripčních faktorů ETS, u kterých bylo prokázáno, že se účastní různých buněčných funkcí včetně vývoje, diferenciace, proliferace, apoptózy, migrace, remodelace tkáně, invaze a angiogeneze.19 fúze genů ETS s jinými cíli byly popsány v ewingově sarkomu, chronické myelomonocytární leukémii a karcinomu prostaty.Bylo prokázáno, že 20 EHF je diferencovaně regulován u karcinomů prostaty, serózních vaječníků a prsu.19, 20, 21 s100a8 je protein vázající vápník, který byl také upregulován v naší studii porovnávající spinocelulární karcinom s pseudoepiteliomatózní hyperplazií a spinocelulární karcinom s normální kůží.8, 9 podílí se na regulaci různých buněčných procesů a jeho role v tumorigenezi byla dříve diskutována.9
mnozí věří, že keratoakantomy jsou benigní regresní novotvary. Předpokládá se, že tyto léze mohou být odvozeny od folikulů a podstoupit apoptózu podobnou katagenní involuci vlasového folikulu.1, 2, 5, 6, 7 naše data podporují tuto hypotézu tím, že ukazují prominentní upregulaci dráhy molekulární biologické buněčné smrti/apoptózy a kanonické signální dráhy endocytózy zprostředkované klatrinem při porovnávání keratoakantomu s normální kůží (Tabulka 3). Některé z nejvíce upregulovaných diferenciálně exprimovaných genů (CALM1, TP63, YWHAZ, CALR, MMP1, S100A8 a ARHGEF12) jsou údajně zapojeny do buněčné smrti / apoptózy. Upregulace těchto cest může odpovídat za benigní chování keratoakantomu.
několik imunohistochemických studií také ukázalo, že apoptóza má roli v regresi keratoakantomu. Jedna studie rozlišovala keratoakantom od spinocelulárního karcinomu tím, že ukázala, že keratoakantom exprimoval markery spojené se zahájením (cytolytický receptor P2X7) a dokončovací fáze (TUNEL) apoptózy.22 jiní ukázali, že keratoakantom silně exprimuje proteiny bax a bak, které jsou považovány za nezbytné pro provedení apoptózy.23 další studie zkoumala keratoakantomy ukázaly nižší expresi antiapoptotického proteinu Bcl-xL, která je v souladu s možnou úlohou apoptózy v regresi keratoakantomu.24 BCL-2 je protoonkogen, který se podílí na ochraně buněk před podstoupením apoptózy a bylo prokázáno, že má sníženou expresi při regresi keratoakantomů.23, 25
předpokládáme, že výrazné obohacení signální dráhy endocytózy zprostředkované klatrinem může být způsobeno apoptózou zprostředkovanou granzymem. Cytotoxické T buňky a přirozené zabíječské buňky využívají lytické efektorové proteiny perforinu a granzymů k eliminaci cílových buněk. Bylo prokázáno, že cytotoxické T buňky hrají důležitou roli v regresi keratoakantomu.26 Thiery a kol.27 ukázalo, že perforin uvolňovaný cytotoxickými T buňkami aktivuje endocytózu závislou na klathrinu a dynaminu, aby se usnadnila internalizace perforinu a granzymu cílovými buňkami po jejich uvolnění. Toto je kritický první krok iniciující apoptózu cílových buněk a může vysvětlit upregulaci signalizace endocytózy zprostředkované klathrinem.
model apoptózy zprostředkovaný granzymem může také představovat prominentní upregulaci proteinů CALM1 vázajících vápník (FC=73.16). CALM1 kóduje kalmodulin, který je členem rodiny proteinů vázajících vápník EF-hand. Kóduje protein vázající vápník, který je jednou ze čtyř podjednotek fosforylázové kinázy. V modelu apoptózy zprostředkované granzymem vytváří působení perforinu póry v membráně plazmatických buněk cílové buňky, přechodně umožňující Ca2 do buňky. Příliv Ca2 vede ke zraněné reakci na opravu membrány, kde se lysozomy a endosomy spojí s plazmatickou membránou a znovu uzavřou poškozenou membránu. Tato odpověď chrání cílové buňky před nekrózou a umožňuje jim podstoupit pomalejší proces apoptózy zprostředkované granzymem závislý na ATP.27 Kalmodulin je protein vázající vápník, který může mít roli v této odpovědi. Zvýšený intracelulární vápník ve spojení s kalmodulinem asociovanou Fas zprostředkovanou apoptózou byl prokázán v lidských B-buněčných liniích FMO, Jerkatových buňkách, osteoklastech a cholangiokarcinomových buňkách.28
úloha S100A8 v tumorigenezi byla již dříve diskutována. Ukázalo se však, že S100A8 prostřednictvím komplexu s S100A9 má také roli v nádorové apoptóze u myších lymfomů a lidských leukemických buněčných linií, buněčných linií cervikálního karcinomu a linií buněk karcinomu tlustého střeva.29, 30, 31 bylo prokázáno, že komplex S100A8/A9 indukuje inhibiční účinky na proliferaci a invazivitu nádorových buňek30 vyloučením zinku z cílových buněk a vazbou na povrchové receptory cílových buněk.31
věříme, že keratoakantom je odlišná entita, oddělená od spinocelulárního karcinomu. My a jiní ukázali, že keratoakantom a spinocelulární karcinom mají jedinečné molekulární podpisy.11, 12, 13, 14 kromě toho existuje převaha důkazů, že keratoakantom a spinocelulární karcinom mají odlišné klinikopatologické rysy.1, 2, 5, 6, 7 odlišně exprimované geny a obohacené molekulárně biologické cesty, které oddělují keratoakantom od normální kůže, naznačují, že keratoakantom je novotvar, který může regresovat v důsledku upregulace v dráze buněčné smrti / apoptózy. Dále věříme, že aktinické keratoakantomy by měly být léčeny konzervativně a doufáme, že naše zjištění pomohou zabránit radikální léčbě včetně široké excize, radioterapie a disekce krku pro tento benigní involvující skvamózní novotvar.
