Emily F. Collier, MD; Roy s. Herbst, MD, PhD; a Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Publikováno: Srpen 14, 2019
KEYNOTE-010 je otevřená studie fáze II / III, která porovnávala pembrolizumab (2 mg/kg nebo 10 mg/kg každé 3 týdny) s docetaxelem u dříve léčených pacientů s pokročilým NSCLC se skóre poměru nádorů PD-L1 (TPS) 1% nebo vyšší (obr. 1). Léčba pokračovala až 35 cyklů (přibližně 2 roky)s možností opakované léčby druhým cyklem pembrolizumabu při progresi. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) se sekundárními cílovými parametry celkové míry odpovědi a trvání odpovědi. Výsledky z počáteční analýzy byly publikovány v The Lancet v roce 2016 a prokázaly významné zlepšení OS při mediánu sledování 13 měsíců, s mediánem OS 12, 7 měsíců pro pembrolizumab oproti 8, 5 měsíců pro docetaxel (HR 0, 61; p < 0, 0001).1 To vedlo ke schválení pembrolizumabu americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv u pacientů s dříve léčeným metastazujícím NSCLC, jejichž nádory exprimují PD-L1 (TPS ≥ 1%).
výsledky KEYNOTE-010 byly součástí terapeutické revoluce v léčbě NSCLC a podnítily téměř univerzální adaptaci imunoterapie jako léčby druhé linie tohoto onemocnění. Podobné výsledky s jinými inhibitory kontrolního bodu PD-1 / PD-L1, jako jsou nivolumab2, 3 a atezolizumab4, upevnily úlohu imunoterapie v léčbě NSCLC. Studie KEYNOTE-010 byla také první publikovaná data studie fáze III k prokázání užitečnosti výběru pacientů na základě stavu exprese PD-L1 nádoru.1
aktuální Data
aktualizované výsledky KEYNOTE-010 byly prezentovány na kongresu Evropské společnosti pro lékařskou onkologii 2018.5 v souladu s dříve hlášenou konečnou analýzou 1 aktualizované výsledky účinnosti a bezpečnosti z KEYNOTE-010 (s mediánem sledování 42,6 měsíců) potvrzují, že monoterapie pembrolizumabem poskytuje klinicky významný přínos přežití ve srovnání s docetaxelem jako léčbou druhé linie u PD-L1 pozitivních (TPS ≥ 1%) NSCLC (obr. 2). V celkové populaci pacientů s NSCLC s TPS 1% nebo vyšším byl medián OS 11.8 měsíců ve skupině léčené pembrolizumabem oproti 8,4 měsíců ve skupině léčené docetaxelem (HR 0,69; p < 0,00001). Přínos OS byl ještě větší u pacientů s NSCLC s TPS 50% nebo vyšším, s podstatně delším mediánem OS 16,9 měsíce u pembrolizumabu ve srovnání s 8,2 měsíce u docetaxelu (HR 0,53; p < 0,00001). Bezpečnostní profil monoterapie pembrolizumabem v této studii byl v souladu s dříve hlášenou konečnou analýzou. I když doba expozice byla delší u pacientů léčených pembrolizumabem, bylo stále méně nežádoucích účinků souvisejících s léčbou stupně 3 až 5, které se vyskytly pouze u 16% skupiny léčené pembrolizumabem ve srovnání s 37% ve skupině léčené docetaxelem. Není překvapením, že nedávná publikace v časopise Journal of Thoracic Oncology, která použila údaje z této studie, prokázala, že kromě dlouhodobého přežití byla léčba monoterapií pembrolizumabem spojena se zlepšenou kvalitou života související se zdravím ve srovnání s docetaxelem.6
nalezení optimální doby trvání léčby
aktualizované informace z KEYNOTE-010 také poskytují další vhled do probíhající otázky: Jaká je optimální doba trvání léčby inhibitory checkpoint? Stále existuje malá shoda ohledně tohoto problému u pacientů s NSCLC a jinými malignitami. U melanomu aktualizované výsledky KEYNOTE-006 prokázaly, že u pacientů léčených po dobu 2 let měla většina (86%) pokračující odpověď po 20 měsících pozorování a u těch, kteří měli progresi onemocnění, většina odpověděla na opakovanou léčbu.7 CheckMate 153 hodnocena kontinuální léčba versus 1letá fixní léčba nivolumabem u pacientů s pokročilým NSCLC. Předběžné výsledky naznačují, že nepřetržitá léčba po 1 roce byla prospěšná, se zlepšeným PFS (HR 0,42) a trendem ke zlepšení OS.8 tato pozorování naznačují, že ukončení po 1 roce je příliš brzy. Otázkou však zůstává, zda by pacienti mohli potenciálně přestat po delší době léčby, nebo zda by léčba měla pokračovat, dokud je léčivo tolerováno.
aktualizované výsledky z KEYNOTE-010 mohou podpořit myšlenku 2letého průběhu léčby. Ze 79 pacientů, kteří dokončili 35 cyklů (~2 roky) léčby, mělo 26 (32,9%) příhodu PFS po dokončení 2 let, s 36měsíčním výskytem PFS 70,3%. Čtrnáct pacientů pokračovalo v druhém cyklu pembrolizumabu po progresi po počátečních 35 cyklech léčby. Z těchto 14 pacientů mělo šest částečnou odpověď a pět mělo během druhého léčebného cyklu stabilní onemocnění; všech 11, kteří odpověděli nebo měli stabilní onemocnění, bylo v době analýzy naživu (obr. 3). Tyto výsledky patří mezi první z prospektivní studie ukazující výsledek opakované léčby inhibitorem kontrolního bodu v NSCLC. Podstatné procento pacientů s pokračující odpovědí po ukončení léčby a pozorování, že většina znovu léčených pacientů dosáhla buď stabilního onemocnění, nebo částečné odpovědi, naznačují, že ukončení léčby po 2 letech může být přiměřené. To je však založeno na malém počtu pacientů a nedochází k dlouhodobému sledování kohorty pro opakovanou léčbu; jako takové je předčasné dospět k závěru, že se jedná o nejlepší strategii. K dalšímu vyhodnocení této důležité otázky je zapotřebí další studie, ideálně prospektivní studie.
celkově výsledky dlouhodobého sledování KEYNOTE-010 potvrzují, že monoterapie pembrolizumabem je bezpečná a účinná látka pro pacienty s dříve léčeným NSCLC exprimujícím PD-L1, s jasnou výhodou oproti chemoterapii v přežití i snášenlivosti. Trvalá dlouhodobá svoboda od progrese je pozorována u značné menšiny pacientů. ✦
O autorech: Dr. Collier je hematologie / onkologie fellow, Yale School of Medicine a Smilow Cancer Hospital. Dr. Herbst je praporčík profesor medicíny (lékařská onkologie) a profesor farmakologie; vedoucí lékařské onkologie, Yale Cancer Center a Smilow Cancer Hospital; associate director pro translační výzkum, Yale Cancer Center; a prozatímní ředitel Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr. Goldberg je odborným asistentem medicíny (lékařská onkologie) v Yale Cancer Center a Smilow Cancer Hospital.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel u dříve léčeného, PD-L1 pozitivního, pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (KEYNOTE-010): randomizovaná kontrolovaná studie. Lanceta. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel u pokročilého Nekvamózního nemalobuněčného karcinomu plic. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel u pokročilého dlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel u pacientů s dříve léčeným nemalobuněčným karcinomem plic (OAK): otevřená multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3. Lanceta. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Dlouhodobé sledování ve studii KEYNOTE-010 s pembrolizumabem (pembro) pro pokročilý NSCLC, včetně pacientů (pts), kteří dokončili 2 roky pembro a pts, kteří dostali druhý cyklus pembro. Ann Oncol. 2018; 29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Kvalita života související se zdravím ve studii KEYNOTE-010: studie fáze 2/3 s Pembrolizumabem Versus docetaxelem u pacientů s dříve léčeným pokročilým NSCLC Exprimujícím PD-L1. J Thorac Oncol. 2019 31. Ledna. .
7. Long GV, Schachter J, Ribaset A, et al. 4leté přežití a výsledky po ukončení léčby pembrolizumabem (pembro) po 2 letech u pacientů (pts)s pokročilým melanomem dosud neléčeným ipilimumabem v KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36(Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Randomizované výsledky fixního trvání (1 rok) vs. kontinuální nivolumab u pacientů (pts) s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Ann Oncol. 2017; 28(Suppl. 5): v460-v496.
