KEYNOTE-158 Trial: Pembrolizumab produkuje trvalé odpovědi u vybraných Nekolorektálních nádorů

Matthew Stenger
Únor 10, 2020

Aurelien Marabelle, MD

jak uvádí v časopise Journal of Clinical Oncology Aurelien Marabelle, MD, PhD, Gustave Roussy, Institut National de la Santé et de la recherche Médicale, Villejuif a jeho kolegové, studie fáze II KEYNOTE-158 prokázala robustní aktivitu pembrolizumabu u pacientů s nekolorektální vysoká mikrosatelitní nestabilita (MSI-H) / nesoulad opravný deficit (dMMR) pevné nádory.1 byly pozorovány rozdíly v míře objektivní odpovědi podle typu rakoviny.

výsledky studie podpořily zrychlené schválení Pembrolizumabu v květnu 2017 pro léčbu pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory MSI-H nebo dMMR progredujícími po předchozí léčbě a kteří nemají uspokojivé alternativní možnosti léčby nebo s kolorektálním karcinomem MSI-H nebo dMMR progredujícím po léčbě fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem.

podrobnosti studie

do studie bylo mezi únorem 2016 a květnem 2018 zařazeno 233 pacientů s dříve léčenými pokročilými nekolorektálními nádory z 55 míst v 18 zemích. Celkově měli pacienti 27 typů nádorů, přičemž nejčastější byl endometriální, žaludeční, cholangiokarcinom a pankreatický. Léčba sestávala z pembrolizumabu v dávce 200 mg jednou za 3 týdny po dobu 2 let (35 cyklů) nebo do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo vysazení pacienta. Primárním cílovým parametrem byla objektivní odpověď podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů, verze 1.1, na nezávislém centrálním radiologickém přehledu.

u všech pacientů byl medián věku 60 let (37% ≥ 65 let); 59% byly ženy; všichni měli výkonnostní stav Východní kooperativní onkologické skupiny 0 (48%) nebo 1; 98% mělo stádium onemocnění M1; 2% mělo mozkové metastázy; 24% dostalo (neo)/adjuvantní terapii; a počet předchozích linií léčby rekurentního/metastazujícího onemocnění byl 0 ze 3%, 1 z 37%, 2 z 26%, 3 z 18% a nejméně 4 z 16%.

odpovědi

při omezení dat pro současnou analýzu (Prosinec 2018) byl medián sledování 13,4 měsíců (rozmezí = 0,4-34,2 měsíců). U všech pacientů byla objektivní odpověď pozorována u 80 pacientů (34,3%), včetně úplné odpovědi u 23 (9,9%). Medián doby do odpovědi byl 2,1 měsíce. Medián trvání odpovědi nebyl v době analýzy dosažen (rozmezí = 2,9 až 31,3 + měsíců). Medián přežití bez progrese byl 4,1 měsíce a medián celkového přežití byl 23,5 měsíce.

výsledky u pacientů s nejčastějšími nádory následují:

rakovina endometria (n = 49): odpověď u 20 pacientů = 57,1%, včetně úplné odpovědi u 8.

• medián trvání odpovědi = nedosaženo (rozmezí = 2,9 až 27,0 + měsíců)
• medián přežití bez progrese = 25,7 měsíců; medián celkového přežití = nedosaženo (95% interval spolehlivosti = 27,2 měsíce do nedosaženo).

karcinom žaludku (n =24): odpověď u 11 pacientů = 45,8%, včetně úplné odpovědi u 4

• medián trvání odpovědi = nedosaženo (rozmezí = 6,3 až 28,4+ měsíců)
• medián přežití bez progrese = 11,0 měsíců; medián celkového přežití = nedosaženo (rozmezí = 7,2 měsíce až nedosaženo)

cholangiokarcinom (n = 22): Odpověď u 9 pacientů = 40.9%, včetně úplné odpovědi u 2

• medián trvání odpovědi = nedosaženo (rozmezí = 4,1+ až 24,9+ měsíců)
• medián přežití bez progrese = 24,3 měsíců; medián celkového přežití = nedosaženo (95% CI = 6,5 měsíce do nedosaženo)

karcinom pankreatu (n = 22): Odpověď u 4 pacientů = 18,2%, včetně úplné odpovědi u 1

• medián trvání odpovědi = 13,4 měsíce (rozmezí = 8,1 až 16,0+ měsíců)
• medián přežití bez progrese = 2,0 měsíce; medián celkového přežití = 4.0 měsíců

rakovina tenkého střeva (n = 19): odpověď u 8 pacientů = 42,1%, včetně úplné odpovědi u 3

• medián trvání odpovědi= nedosaženo (rozmezí = 4,3+ až 31,3+ měsíců)
• medián přežití bez progrese = 9,2 měsíce; medián celkového přežití = nedosaženo (95% CI = 10,6 měsíců do nedosaženo)

karcinom vaječníků (n = 15): odpověď u 5 pacientů = 33,3%, včetně úplné odpovědi u 3

• medián trvání odpovědi = nedosaženo (rozmezí = 4,2 až 20,7 + měsíců)
• medián přežití bez progrese = 2.3 měsíce; medián celkového přežití = nedosaženo (95% CI = 3,8 měsíce do nedosaženo)
• u 13 pacientů s mozkovými lézemi nebyly pozorovány žádné odpovědi; medián přežití bez progrese byl 1,1 měsíce a celkové přežití 5,6 měsíce.

nežádoucí účinky

nežádoucí účinky související s léčbou se vyskytly u 64,8% pacientů, přičemž nejčastějšími byly únava (14,6%), svědění (12,9%), průjem (12,0%) a astenie (10,7%). Nežádoucí účinky související s léčbou stupně ≥ 3 se vyskytly u 14,6% pacientů; nejčastějšími příhodami stupně 3 byly zvýšení gama-glutamyltransferázy (1,7%) a pneumonitida (1,3%) a příhody stupně 4 se vyskytly u tří pacientů (Guillain-Barreův syndrom u jednoho, zvýšení alaninaminotransferázy u jednoho a snížení neutrofilů a enterokolitidy u jednoho). Závažné nežádoucí účinky související s léčbou se vyskytly u 7,7% pacientů. Nežádoucí účinky související s léčbou vedly k vysazení pembrolizumabu u 9,4%.

imunitně zprostředkované nežádoucí účinky nebo reakce na infuzi jakéhokoli stupně se vyskytly u 23.2% pacientů, z nichž nejčastější je hypotyreóza, hypertyreóza, kolitida a pneumonitida. Příhody stupně ≥ 3 se vyskytly u 6,0%; příhody stupně 3 sestávaly z pneumonitidy, závažných kožních reakcí, hepatitidy, hypertyreózy, kolitidy, diabetu typu 1, Guillain-Barreho syndromu a pankreatitidy; reakce stupně 4 sestávaly z Guillain-Barreho syndromu a kolitidy. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 5,2%. U jednoho pacienta se vyskytla pneumonie stupně 5; nebyly pozorovány žádné další fatální nežádoucí účinky související s léčbou.

vyšetřovatelé dospěli k závěru: „Naše studie ukazuje klinický přínos antiprogramované léčby smrti-1 pembrolizumabem u pacientů s dříve léčeným neresekovatelným nebo metastazujícím NEKOLOREKTÁLNÍM karcinomem MSI-H/dMMR. Toxicita byla v souladu s předchozími zkušenostmi s monoterapií pembrolizumabem.“

zveřejnění: studie byla financována společností Merck Sharp & Dohme. Úplné zveřejnění autorů studie, návštěva jco.ascopubs.org.