Úvod
natriuretické peptidy (NP) jsou skupinou hormonů, které sdílejí podobnou chemickou strukturu a biologickou funkci, s relevantními účinky na kardiovaskulární (CV) fyziologii a patologii. Klasická fyziologická role NP zahrnuje podporu renálního vylučování sodíku a vody, což přispívá k regulaci krevního tlaku (BP). Kromě toho NP také vyvíjí autokrinní a parakrinní účinky v oběhu, jmenovitě vazodilataci prostřednictvím relaxace cévních svalových buněk, antifibrotických a antiproliferativních účinků a regulace sekrece reninu, progesteronu, endotelinu a vazopresinu.1
v podmínkách akutního nebo chronického přetížení objemu může mít NP důležitou roli jako protiregulační hormony, které kompenzují účinky vazokonstrikčních mitogenních sodíkových hormonů uvolňovaných sympatickým nervovým systémem a systémem renin-angiotensin-aldosteron, což přispívá k udržení cirkulační homeostázy.2 Kromě toho byly NP dříve zapojeny jako možné mediátory integrované odpovědi na funkční úbytek hmotnosti ledvin, se zřetelnou přispívající úlohou v závislosti jak na stupni selhání ledvin, tak na době, která uplynula od začátku poklesu funkce ledvin.
chorobný stav spojený s nejvyššími cirkulujícími hladinami NP je selhání ledvin.3 v tomto nastavení nelze zvýšené cirkulující hladiny NP lineárně interpretovat jako výraz aktivace systému NP, jak je pozorováno v souvislosti se stresem stěny levé komory (LV) spojeným se srdečním selháním (HF) nebo objemovým přetížením. Předchozí důkazy z řady studií skutečně naznačují, že plazmatické hladiny NP mohou být regulovány jak rychlostí syntézy/srdečního uvolňování NP, tak rychlostí odstraňování peptidů z oběhu.4,5 v důsledku toho musí být hladiny NP cirkulující u pacientů s významným renálním selháním interpretovány s ohledem na závažnost renální dysfunkce a očekává se vyšší bod řezu s pokrokem ve stadiu chronického onemocnění ledvin (CKD).
cílem této práce je přezkoumat úlohu systému NP v adaptivní reakci na ztrátu funkce ledvin a řešit klinickou užitečnost cirkulujících hladin NP v řízení CV pacientů s těžce poškozenou funkcí ledvin.
natriuretický peptidový systém
natriuretické peptidy hrají hlavní roli při udržování homeostázy sodíku a tělesného objemu a při modulaci proliferačních a fibrotických odpovědí.6,7 čtyři členové rodiny NP byly dosud popsány, všichni sdílejí společnou 17-aminokyselinovou kruhovou strukturu. Atriální NP (ANP) je produkován v srdeční síni a je vylučován v reakci na zvýšené napětí síňové stěny.8 natriuretický peptid typu B (BNP) se syntetizuje jako prekurzorový protein aminokyseliny (pro-BNP) a uvolňuje se z komor v reakci na zvýšené napětí komorové stěny.9 při sekreci se pro-BNP hormon štěpí v ekvimolárním poměru 1: 1 na 32-aminokyselinový C-terminální fragment (BNP), který je biologicky aktivní, a 76-aminokyselinový N-terminální fragment (N-terminální pro – BNP-NT-pro-BNP), který je biologicky neaktivní. Ve srovnání s BNP má NT-pro-BNP tu výhodu, že má delší plazmatický poločas a nižší biologickou variaci.10 existují dva typy NP typu C (CNP): 22-aminokyselinová forma, silnější a vylučovaná v centrálním nervovém systému a endoteliální tkáni v reakci na smykové napětí; a 52-aminokyselinová forma.11 všechny tyto typy NP mohou být detekovány v lidské plazmě. D-Typ NP (DNP) se nachází v jedu zeleného hada mamby a primární stimul a hlavní funkce jsou u lidí stále neznámé.12
natriuretický peptid typu B
natriuretický peptid typu B byl původně izolován v extraktech z prasečího mozku v roce 1988, ale byl rychle rozpoznán, že je z velké části syntetizován a uvolňován z komor v reakci na stres stěny LV.13 BNP vykazuje většinu svých buněčných účinků aktivací transmembránové guanylylcyklázy, natriuretického peptidového receptoru-a (NPR-A).14 Další natriuretický peptidový receptor, natriuretický peptidový receptor-C (NPR-C), postrádá aktivitu guanylcyklázy a je zodpovědný za NP internalizaci a degradaci.15 NPR-C se však nemusí chovat výlučně jako clearance receptor, ale může také nedovolovat fyziologické funkce prostřednictvím inhibice systému přenosu signálu adenylylcyklázy, interferující s buněčnými mechanismy podílejícími se na regulaci buněčného růstu.15
zvýšené cirkulující hladiny BNP lze pozorovat v několika chorobných stavech a jsou obecně interpretovány jako výraz aktivace systému NP. Plazmatická koncentrace BNP je však regulována současně jak rychlostí syntézy a uvolňování NP, tak rychlostí odstraňování peptidů z oběhu.16 clearance BNP zahrnuje dvě cesty: enzymatickou degradaci neutrální endopeptidázou a endocytózu zprostředkovanou receptorem následovanou lysozomální degradací prostřednictvím NPR-C.6 navzdory skutečnosti, že relativní význam těchto dvou mechanismů při odstraňování NP z oběhu je stále kontroverzní, bylo již dříve prokázáno u KNOCKOUTOVÝCH myší NPR-C, že absence tohoto clearance mechanismu je spojena s významným prodlouženým plazmatickým poločasem exogenního BNP.17 navíc modulace exprese receptoru cílových orgánů může být určující pro místní biologickou dostupnost NP a tímto mechanismem může hrát důležitou roli v regionální kontrole aktivity systému NP. Proto může být lokální působení NP omezeno jak zvýšenou expresí NPR-C, tak i DOWNREGULACÍ NPRA. V souladu s tím několik důkazů naznačuje, že rezistence na NP související se změnami renální exprese NPR-A může částečně vysvětlit udržování objemové expanze (VE) v podmínkách tvorby edému, a to v kongestivním HF.18,19
u normálních subjektů je NT-pro-BNP kontinuálně uvolňován ze srdce a může být měřen v plazmě v ekvivalentních koncentracích s BNP. Nicméně u pacientů s dysfunkcí LV, dosud nevyjasněnými mechanismy, je koncentrace NT-pro-BNP systematicky vyšší než koncentrace BNP. Na základě toho někteří autoři obhajují, že plazmatické hladiny NT-proBNP mohou být lepším markerem progrese HF.20
BNP a adaptace na funkční ztrátu renální hmotyuninefrektomie
odstranění jedné ledviny okamžitě stimuluje růst a funkci zbytkové renální hmoty. Tato akutní kompenzační odpověď je rozpoznána během prvních dnů po jednostranné nefrektomii (Unx) a je charakterizována zvýšením vylučování elektrolytů, mírným poklesem srdečního výdeje a přechodným zvýšením TK.21 o několik týdnů později je pozorováno časově závislé zvýšení systolického i diastolického TK spolu s trvalým snížením natriuretické odpovědi na VE, což naznačuje, že relativní úloha natriuretických systémů při kontrole rovnováhy sodíku se může lišit přesčas.22
atriální natriuretický peptid byl dříve zapojen jako možný mediátor akutní renální odpovědi na kontralaterální renální ablaci. Předchozí studie skutečně dokumentovaly potlačenou natriuretickou odpověď na Unx v modelu potkanů se sníženým uvolňováním ANP získaným apendektomií pravé síně.23 význam systému NP v regulaci rovnováhy sodíku v reakci na jednostrannou renální ablaci byl také posílen pozorováním zhoršené odpovědi na vylučování sodíku ledvinami po blokádě cirkulujícího ANP monoklonálními protilátkami na zvířecím modelu Unx.24 úloha BNP, selektivní renální modulace jak efektoru (NPR-A), tak clearance (NPR-C) NPR a, co je důležitější, časový průběh těchto změn po Unx byly nedávno popsány v krysím modelu uninefrektomie.25 v této studii renální regulace NPR-a v kombinaci s down-regulací NPR-C naznačila, že renální NP systém může být důležitým mediátorem dlouhodobé regulace bilance soli a vody, objem extracelulární tekutiny a BP po Unx, částečně působící proti tupé aktivitě dokumentované v jiných neuro-humorálních natriuretických systémech.26 Dále bylo navrženo, že lokální změny exprese NPR-C v renální dřeni potkanů Unx, což má za následek sníženou expresi tohoto receptoru, by mohly fungovat jako přispívající faktor pro kompenzační růst pozorovaný po jednostranné renální ablaci, podporující důležitou roli NP v kompenzační odpovědi pozorované po Unx. Přesná funkce systému NP v regulaci adaptivní odpovědi na jednostrannou ablaci renální hmoty však musí být plně objasněna.
chronické onemocnění ledvin
u CKD bylo pozorováno zvýšení cirkulujících hladin NP, které se podílelo na kompenzačním zvýšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) a na snížení reabsorpce sodíku, a to jak za normálních podmínek, tak za podmínek naplněných solí.27 ačkoli CKD je často spojován s poruchami CV hemodynamiky, mechanismy odpovědné za zvýšení hladin NP cirkulujících v tomto stavu je stále třeba objasnit. Ve skutečnosti bylo dříve popsáno zvýšení cirkulujících hladin BNP u jedinců s normálním věkem při absenci srdeční dysfunkce, což bylo přičítáno snížení renální clearance NP.28,29 navíc bylo prokázáno, že selhání ledvin samo o sobě ovlivňuje plazmatické hladiny BNP, což je stav, který není významně změněn renální substituční terapií, jmenovitě peritoneální dialýzou (PD).30,31
není zcela objasněno, zda zvýšení NP plazmatických hladin v CKD odráží aktivaci systému a účinně vede ke stimulaci cílových orgánů. To je velmi důležité vzhledem k tomu, že podstatné zvýšení plazmatického NP u pacientů s CKD vede k mírné natriuretické odpovědi ve srovnání s normálními kontrolami nebo s glomerulonefritickými pacienty s dobře zachovanou funkcí ledvin.32 Dále bylo navrženo, že účinky NP na glomerulární hemodynamiku se vyskytují nezávisle na účincích souvisejících se snížením reabsorpce sodíku v renálních tubulech, 33 což znamená významnou roli pro expresi receptoru cílových orgánů při kontrole systémové aktivity.
důkaz, že modulace exprese receptoru cílových orgánů může být určující pro místní biologickou dostupnost NP v CKD a tímto mechanismem hraje důležitou roli v regionální kontrole aktivity systému NP, byl posílen v experimentálním modelu renální insuficience vyvolané ¾ nefrektomií (¾nx) u potkanů. V této studii bylo zvýšení TK a snížená natriuretická odpověď na VE u potkanů ¾nx spojeno s předčasným a časově závislým zvýšením cirkulujících hladin BNP, bez srdeční dysfunkce. Tyto změny byly doprovázeny časným, selektivní a trvalá zhoršená exprese NPR-a v renální dřeni spolu s upregulací NPR-C v renální kůře, což naznačuje odlišnou modulaci NPRs ve zbytkové ledvině, která by mohla definovat možný mechanismus rezistence NP v CKD.34 To by mohlo pomoci vysvětlit některé neuspokojivé výsledky pozorované jak při infuzi NP při renální ochraně před toxinem indukovaným renálním selháním, tak při zachování renálních funkcí u pacientů s dekompenzovaným HF35, 36 a omezit klinické použití NP v léčbě kardio-renální dysfunkce.
klinická užitečnost BNP a NT-pro-BNP u chronického onemocnění ledvin
několik studií u pacientů s HF ukázalo, že sekrece BNP z komorových myocytů se zvyšuje ve vztahu ke stupni dysfunkce a zdůvodnila použití těchto peptidů v diagnostice, screeningu, prognóze a sledování léčby pacientů s CV stavy.37,38 zdá se, že terapie zaměřené na snížení klinických projevů HF působí primárně prostřednictvím mechanismů, které jsou spojeny se změnami hladin NP, což umožňuje klinickému lékaři vést terapii a upravit léčbu tak, aby bylo dosaženo plazmatické hladiny těchto látek pod kritickou hodnotou. Při selhání ledvin však role NP jako hemodynamických biomarkerů není přímočará.
NP plazmatické hladiny a renální funkce
renální funkce ovlivňují plazmatické hladiny BNP i NT-pro-BNP. Faktory zodpovědné za zvýšené hladiny NP v CKD nejsou zcela objasněny, ale snížená renální clearance těchto peptidů nemusí být hlavním operačním mechanismem.39 alternativní vysvětlení zahrnují možnost snížené renální odezvy přisuzované snížení funkční renální hmoty, snížené produkci druhého posla a snížené odstranění NP clearance receptorem v renální tkáni.40 některé důkazy podporující některé z těchto mechanismů již byly popsány v tomto dokumentu. Navzdory tomu váha dosud shromážděných důkazů naznačuje, že zvýšení NP pozorované u těžké renální dysfunkce může souviset hlavně s protiregulační odpovědí směřující ze srdce do ledvin, což podporuje použití těchto látek jako potenciálních markerů remodelace LV u pacientů s CKD.41
NP cirkulující hladiny a srdeční dysfunkce při selhání ledvin
nedávné důkazy naznačují, že cirkulující hladiny BNP silně odrážejí stres end-diastolické stěny LV jak u pacientů se systolickým, tak diastolickým srdečním selháním, korelace udržovaná i za přítomnosti významného selhání ledvin.42 studie provedené jak u pacientů s hemodialýzou (HD), tak u pacientů s PD prokázaly, že cirkulující hladiny BNP si udržely významnou potenciální hodnotu při detekci hypertrofie LV a při vyloučení systolické dysfunkce u této populace.43,44 navzdory tomu je renální funkce systematicky identifikována jako hlavní matoucí faktor při interpretaci zvýšeného BNP a NT-pro-BNP a potenciální omezení současné užitečnosti NP v populaci CKD.45 ve skutečnosti bylo dříve hlášeno zvýšení plazmatických hladin BNP dosahující přibližně 200pg/ml u pacientů se sníženou clearance kreatininu při absenci srdeční dysfunkce30 zatímco u této populace byly doporučeny referenční hodnoty NT-pro-BNP 1200pg/ml.39 v důsledku toho, jak postupuje fáze CKD, se předpokládá vyšší cutpoint těchto NP. Zdá se, že plazmatické hladiny NT-pro-BNP mají silnější vztah s GFR a jsou více ovlivněny normálním poklesem renálních funkcí souvisejícím s věkem než cirkulujícími hladinami BNP.40 z tohoto důvodu někteří autoři obhajují, že pod GFR 60 ml / min / 1, 73m2 a u starších pacientů by měly být plazmatické hladiny NT-pro-BNP používány opatrně.
NP plazmatické hladiny v konečném stádiu onemocnění ledvin na dialýze
účinek HD na plazmatické hladiny BNP i NT-pro-BNP není zcela objasněn a byly hlášeny některé protichůdné výsledky. Několik studií dokumentuje předvídatelné zvýšení BNP a NT-pro-BNP u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin před dialýzou a významný pokles plazmatických hladin BNP asi o 20-40% po relaci HCH.46 toto snížení hladin BNP a NT-pro-BNP po dialýze lze vysvětlit zvýšenou dialytickou clearance nebo zlepšenou regulací objemu, která vede ke snížení napětí stěny LV a snížené sekreci těchto peptidů z komorového myokardu.47 zvýšené hladiny BNP a NT-pro-BNP byly opakovaně dokumentovány u pacientů s PD, ale na rozdíl od toho, co je pozorováno u HCH, se zdá, že PD významně nemění plazmatické hladiny těchto peptidů.48
NP plazmatické hladiny a stav objemu na dialýze
vzhledem k tomu, že obě cirkulující hladiny BNP i NT-pro-BNP stoupají v reakci na zvýšené napětí komorové stěny a klesají po relaci HD, je lákavé předpokládat, že cirkulující hladiny BNP a NT-pro-BNP mohou být užitečnými markery stavu objemu. Četné studie hodnotily potenciální roli BNP a NT-pro-BNP při hodnocení volemie a stanovení suché hmotnosti pacientů s HCH, ale výsledky zůstávají neprůkazné. Ve skutečnosti, zatímco někteří autoři prokázali vztah mezi distribucí tělesných tekutin hodnocenou bioimpedancí a cirkulujícími hladinami BNP a NT-pro-BNP, 49, 50 jiní nedokázali na této úrovni stanovit významné korelace.51 nakonec nedostatek konzistentní asociace mezi BNP a NT-pro-BNP a změnami objemu tekutin během HCH naznačuje, že BNP a NT-pro-BNP nejsou u těchto pacientů čistými markery stavu objemu. Místo toho cirkulující hladiny NP u pacientů s CKD s největší pravděpodobností odrážejí zvýšené napětí stěny vyplývající současně z hypertrofie LV, systolické dysfunkce a přetížení objemu.
užitečnost NP v diagnostice stavu objemu u pacientů na PD je stále široce diskutována. Některé studie neprokázaly pozitivní souvislost mezi klinickým hodnocením objemu a hladinami BNP nebo NT-pro-BNP u chronických pacientů s PD, což vedlo k závěru, že NP jsou v této podskupině pacientů nedostatečnými nástroji pro hodnocení objemu.52,53 ve shodě s předchozími studiemi prováděnými na pacientech s HCH byly vyšší hladiny sérových BNP a NT-pro-BNP také zjištěny u pacientů s PD ve srovnání s normálními subjekty, v silné korelaci s hypertrofií LV a ejekční frakcí LV.53,54 naopak jiní autoři prokázali významnou pozitivní korelaci mezi hladinami cirkulující BNP a přetížením tekutin u stabilních pacientů s PD, zejména během prvních měsíců léčby, což naznačuje, že měření BNP může být užitečným nástrojem v klinických podmínkách, kde je obtížné definovat stav objemu.55
NP plazmatické hladiny v různých dialyzačních modalitách
u pacientů s PD byly popsány významně nižší plazmatické hladiny BNP ve srovnání s pacienty s HCH, což podporuje hypotézu, že srdeční zátěž u pacientů s PD může být nižší než u pacientů s HCH.56,50 ve skutečnosti se opakovaně připisuje PD zlepšeným stabilním hemodynamickým stavům, nižšímu výskytu systémové hypertenze, vyššímu výdeji moči a pomalejší rychlosti ultrafiltrace.57 navzdory nižším hladinám BNP v PD zůstává neprůkazné, zda je PD spojena s lepší regulací objemu a BP ve srovnání s HCH, a skutečný význam tohoto zjištění je třeba objasnit. Rozdíly v cirkulujících hladinách BNP byly také hlášeny, když vezmeme v úvahu dvě dostupné modality PD: automatizovaný PD (APD) a kontinuální ambulantní PD (CAPD). Podle některých autorů se zdá, že léčba APD je spojena s vyššími plazmatickými hladinami BNP; nález, o kterém se předpokládá, že je výsledkem chronické retence tekutin a zvýšené hypertrofie LV způsobené nižší ultrafiltrací často pozorovanou u pacientů s APD ve srovnání s pacienty s CAPD.58
prognostická hodnota NP plazmatických hladin u dialyzovaných pacientů
u pacientů s HD i PD jsou srdeční NP spolehlivými prediktory úmrtí nezávisle na účinku dialyzační modality na kontrolu objemu tekutin a přítomnost dalších klinických a biochemických markerů uznávaných jako rizikové faktory pro všechny příčiny a CV mortalitu.59 ne všichni členové rodiny NP však mají stejnou prediktivní hodnotu. Některé studie přímo porovnávající plazmatické hladiny BNP a NT-pro-BNP skutečně naznačují, že NT-pro-BNP může být mírně lepší než BNP v předpovídání smrti, což je nález připisovaný delšímu poločasu NT-pro-BNP a lépe přesnému indexu tohoto peptidu pro hypertrofii LV.60 za to všechno někteří autoři naznačují, že BNP, a zejména NT-pro-BNP, může mít hodnotu současně při vedení stratifikace rizik a při cílení terapeutických intervencí v populaci CKD.61
NP při transplantaci ledvin
klinická hodnota NP byla dříve řešena u příjemců transplantovaných ledvin (RTR) ve vybraných klinických podmínkách. Ukázalo se, že zvýšené hladiny NP předpovídají hypervolemii a alografickou dysfunkci ve stabilním RTR, což může být cenné při objektivním měření stavu extracelulárního objemu u těchto pacientů.62 kromě toho může být NP užitečný pro detekci LV diastolické dysfunkce u RTR, zejména pokud je GFR považován za matoucí faktor.63 plazmatické hladiny NP mají také pozitivní vztah k hypertrofii LV u hypertenzních RTR a byly navrženy v tomto klinickém prostředí k screeningu pacientů po transplantaci s rizikem hypertrofie LV.64 u živé transplantace ledvin jsou informace týkající se klinické hodnoty NP vzácné a studie hodnotící význam a užitečnost úrovní NP u žijících dárců prakticky neexistují.
klíčové pojmy
- •
BNP a NT-pro-BNP jsou srdeční biomarkery kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů s normální funkcí ledvin a mají diagnostickou, terapeutickou a prognostickou hodnotu u pacientů se srdečním selháním.
- •
úloha NP v homeostáze sodíku po ablaci renální hmoty se zdá být významně ovlivněna lokální modulací renálního NP systému a může se lišit podle stupně funkční ztráty renální hmoty.
- •
funkce ledvin ovlivňuje plazmatické hladiny BNP i NT-pro-BNP a může omezit jejich užitečnost jako hemodynamické biomarkery při selhání ledvin.
- •
plazmatické hladiny NP byly korelovány se strukturou a funkcí levé komory u hemodialyzovaných i peritoneálních dialyzačních pacientů, ale tato asociace může být významně ovlivněna jinými faktory působícími při závažném zhoršení funkce ledvin.
- •
užitečnost NP v diagnostice stavu objemu u dialyzovaných pacientů je stále široce diskutována a částečně závisí na stupni clearance peptidu různými dialyzačními technikami.
- •
navzdory tomu jsou u dialyzovaných pacientů srdeční NP spolehlivými prediktory úmrtí nezávisle na dialyzační modalitě a stupni kontroly objemu tekutin a mohou mít hodnotu při včasné identifikaci podskupiny pacientů s vyšším rizikem úmrtnosti.
střet zájmů
autoři nehlásí žádný střet zájmů.
