Kounisův syndrom / Medicina Intensiva

Úvod

KS byl poprvé popsán v roce 1991 Kounisem a Zavrasem jako současný výskyt akutních koronárních příhod a anafylaktických nebo anafylaktoidních alergických reakcí.1

v úvodníku publikovaném v roce 1998 Braunwald popsal, že vazospastická angina pectoris může být vyvolána alergickými reakcemi, přičemž mediátory, jako je histamin a leukotrieny, působí na hladký sval koronárních tepen.2 v této souvislosti byla alergická angina pectoris a alergický akutní infarkt rozpoznána jako KS.3 i dnes je syndrom málo známý a většina dostupných informací pochází z popisu klinických případů (dosud téměř 300 v literatuře)–většinou odpovídajících dospělým, s některými izolovanými pediatrickými případy.4 bylo popsáno více příčin, včetně drog, bodnutí hmyzem, potravin, expozic životního prostředí a zdravotních stavů.5,6

nedávné údaje ze studie ARIAM7 naznačují, že akutní infarkt myokardu s přechodnou elevací ST segmentu, která by pravděpodobně zahrnovala většinu případů KS, představuje 4.6% všech případů ACS přijatých na jednotku intenzivní péče (JIP), i když jen velmi malá část případů by měla KS jako základní příčinu.

klasifikace

KS byla rozdělena do dvou podtypů8:

• –

  Typ I (bez ischemické choroby srdeční): bolest na hrudi během akutní alergické reakce u pacientů bez rizikových faktorů nebo koronárních lézí, u nichž alergická příhoda vyvolává koronární křeč, který způsobuje bolest na hrudi a elektrokardiografické změny sekundární k ischemii, zatímco srdeční enzymy mohou být buď normální, nebo odrážejí progresi k akutnímu infarktu myokardu. Vysvětlení tohoto typu by bylo endoteliální dysfunkce a / nebo mikrovaskulární angina pectoris.

• –

  typ II (s ischemickou chorobou srdeční): bolest na hrudi během akutní alergické reakce u pacientů s preexistujícím ateromovým onemocněním (ať už známým nebo jiným). Akutní uvolňování mediátoru může v takových případech vyvolat erozi nebo prasknutí plaku ateromu, což klinicky vede k akutnímu infarktu myokardu.

v posledních letech byl navržen třetí typ zahrnující pacienty s trombózou stentu eluujícím léky, 9 kde barvení Giemsa a hematoxylin–eosin odhaluje přítomnost žírných buněk a eozinofilů, resp.10

k dnešnímu dni se ke KS vztahovaly tři podmínky:

• –

  takotsubo myokardiopatie11 (myokardiopatie vyvolaná stresem ovlivňující levou komoru, vyvolávající hyperkinezi komorové báze a hypokinezi vrcholu a střední zóny). Tyto změny by byly způsobeny působením zánětlivých mediátorů stejným způsobem jako u KS.

• –

  koronární vaskulární onemocnění při alogenní transplantaci srdce.

• –

  přecitlivělost myokarditida. V obou případech existuje alergická příčina-ovlivňující koronary v případě KS a srdečního svalu a vodivého systému v případě myokardiopatie. Klinicky mohou být tyto dvě podmínky nerozeznatelné-diferenciální diagnóza vyžadující zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) a v některých případech srdeční biopsie.12

etiologie

řada činidel může vést ke vzniku KS, jak je uvedeno v tabulce 1.

In the v případě bodnutí hmyzem a kousnutí (včely a vosy) obsahuje Jed proteiny, peptidy a vazoaktivní aminy, které mohou způsobit přímou kardiotoxicitu, ale také se chovají jako alergeny s aktivací žírných buněk.13

teoreticky je jakýkoli lék schopen vyvolat alergickou reakci, a proto může potenciálně způsobit KS. V praxi jsou léčivými látkami nejčastěji spojenými se syndromem betalaktamy, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), celková anestetika a kontrastní látky jodu.14-16

potraviny (měkkýši a kiwi), latex a hadí jed jsou další potenciální příčiny.

pokud jde o související nemoci, je třeba zmínit mastocytózu charakterizovanou proliferací klonálních žírných buněk a klinicky spojenou s opakovanými anafylaktickými epizodami. Pacienti vykazují vysoké hladiny tryptázy v séru mimo anafylaktické epizody a definitivní diagnóza je založena na nálezech biopsie kostní dřeně.

cizí tělesa mohou také způsobit alergické reakce a KS, včetně konvenčních nebo léků eluujících stentů.17,18 v nedávné recenzi, Chen et al.10 bylo zjištěno, že pacienti s epikutánními nebo náplastovými testy pozitivními na kovové složky stentů (nikl a molybden) mají větší tendenci trpět trombózou stentu než pacienti bez těchto pozitivních testů. Na druhé straně nové koronární příhody po umístění stentu eluujícího léky mohou představovat nejen lokální jev,ale také generalizovanou hypersenzitivní reakci včetně uvolňování mediátorů schopných indukovat trombotické a / nebo vazokonstrikční jevy. Literatura popisuje případy závažného difúzního křeče a současného křeče v několika koronárních tepnách po implantaci takových stentů. Indukce koronárního křeče v jiné tepně, než je nádoba, ve které byl stent umístěn, stejně jako mnohočetná trombóza umístěná nejen v koronárních tepnách, podporuje tuto teorii.19 histologické nálezy u pacientů, kteří zemřeli v důsledku trombózy stentu, ukazují eozinofilní infiltráty a špatné hojení intimy a je vidět, že extrahované tromby obsahují infiltráty neutrofilů a eozinofilů.20 dále Tito a další pacienti dostávají antiagregační léky, jako je kyselina acetylsalicylová (ASA) (aspirin) a klopidogrel, které jsou potenciálně antigenní.21

Fyziopatologie

alergeny, jako jsou potraviny, hmyzí jed, kontrastní látky jodu nebo léky, indukují degranulaci žírných buněk, což vede k lokálnímu a systémovému krevnímu řečišti řady vazoaktivních mediátorů (histamin, leukotrieny, serotonin) a proteázy (tryptáza, chymáza).22

histamin a leukotrieny jsou silné koronární vazokonstriktory, zatímco tryptáza a chymáza aktivují metaloproteinázy, indukují degradaci kolagenu a erozi ateromového plaku-což zase iniciuje koronární příhodu.

srdeční histamin působí na čtyři typy receptorů, z nichž každý může přispět k závažnosti alergického poškození myokardu. H1 receptory zprostředkovávají koronární vazokonstrikci, zatímco H2 receptory v menší míře zasahují do koronární relaxace. Interakce mezi oběma aktivitami receptoru indukuje pokles diastolického krevního tlaku a zvýšení pulsního tlaku. Receptory H3 zase inhibují uvolňování noradrenalinu, zatímco receptory H4 regulují žírné buňky, chemotaxi eozinofilů a lymfocytů-vyvolávají změnu tvaru eozinofilů a podporují molekulární adhezi.23 podobně může histamin aktivovat krevní destičky, zvýšit agregační odpověď jiných agonistů,jako je adrenalin nebo trombin, 23, 24–a snížit expresi a aktivitu tkáňového faktoru – tento enzym je klíčovým prvkem v koagulační kaskádě, což podporuje konečnou tvorbu trombin.

tkáňové faktory

Chymáza přeměňuje angiotensin I na angiotensin II, který zase působí synergicky s histaminem na receptory v buňkách tunického média koronárních tepen, což zhoršuje koronární křeč.25

ne všichni pacienti, kteří trpí alergickou reakcí, vyvinou koronární příhodu a není jasné, co určuje výskyt takových příhod. Bylo navrženo, že existuje limit pro aktivaci žírných buněk a uvolňování mediátorů, nad nimiž dochází k prasknutí koronárního křeče a / nebo plaku. Tento limit by byl úzce spojen s umístěním reakce antigen-protilátka, oblastí expozice, uvolňováním mediátorů a samozřejmě závažností alergické reakce.26

bylo předpokládáno, že existují společné body mezi KS a ischemickou chorobou srdeční, která není vyvolána alergickou reakcí. Ve skutečnosti bylo pozorováno, že pacienti s koronárními syndromy, které se neshodují s alergickými reakcemi, mají zvýšené koncentrace mediátoru zánětu krve a moči (histamin, leukotrieny, tromboxany, interleukin-6 a dokonce i tryptázu) ve srovnání se zdravými jedinci.

existují dokonce dostatečné důkazy, které naznačují, že zánětlivé buňky, které infiltrují ateromový plak (žírné buňky, makrofágy a T lymfocyty), tak činí před skutečnou erozí plaku, nejen jako akutní zánětlivá odpověď během koronární příhody. Tyto údaje by mohly mít budoucí důsledky pro identifikaci rizikových pacientů nebo pro plánování léčebných strategií.

diagnóza

diagnóza KS je mimořádně klinická a je založena na identifikaci příznaků a symptomů naznačujících akutní alergickou reakci a koronární příhodu, která se časově shoduje. Pacient představuje koronární syndrom, který se může projevit jako malátnost s bolestí na hrudi anginálních charakteristik, a současně také vykazuje příznaky typické pro anafylaktickou reakci: hypotenze v souvislosti s kontaktem se známým alergenem, kožní projevy (vyrážka, kopřivka, angioedém), respirační změny (dušnost, sípání, dysfonie, stridor) a/nebo poruchy trávení (bolest břicha, nevolnost, zvracení).

koronární syndrom zahrnuje nestabilní anginu pectoris s nebo bez známek vazospasmu a / nebo akutního infarktu myokardu, doprovázenou elektrokardiografickými změnami a / nebo zvýšením srdečních enzymů. Nejčastější příznaky a elektrokardiografické změny jsou popsány v tabulce 2.

klinická anamnéza je nezbytná pro stanovení a vztah příčiny a následku v čase s možným spouštěcím faktorem. V tomto smyslu a kromě obvyklých informací musíme prozkoumat možné alergické předchůdce pacienta (alergie na latex, ovoce, léčivé látky a situace, jako je bodnutí hmyzem nebo nedávné užívání léků, které mohly zůstat bez povšimnutí, jako jsou NSAID).

neexistuje žádná diagnostická testovací patognomonika KS. Pokud je podezření na syndrom, musíme udělat následující:

• elektrokardiogram (EKG): Ačkoli nejčastějším nálezem EKG je elevace ST segmentu ve čtyřech předních a dolních svodech, sledování může být normální nebo může vykazovat pouze nespecifické nálezy. Pravá koronární tepna je céva nejčastěji postižená vazospasmem, i když důvod není jasný (Tabulka 2).

• laboratorní testy: Tyto testy se na jedné straně používají k posouzení poškození srdce a jsou to testy obvykle požadované u pacientů s ACS (srdeční enzymy, krevní obraz, hladiny cholesterolu, D-dimer) a na druhé straně se používají k prokázání možné alergické reakce (hladiny tryptázy,27 histaminu, produkty kyseliny arachidonové, interleukiny, faktor nekrózy nádorů (TNF), KOMPLEMENT, eozinofilie, celkový IgE a specifický IgE). Průvodci doporučují stanovení tryptázy, histaminu, komplementu, eozinofilů a celkového IgE. Normálnost těchto parametrů nevylučuje možnost předchozí alergické reakce.

  podle španělského průvodce Galaxií je koncentrace tryptázy nejužitečnějším parametrem pro diagnostiku anafylaxe, která nabízí citlivost 73% a specificitu 98%. Tato procenta se navíc zvyšují, pokud je parametr vyhodnocen sériově. Doporučuje se minimálně tři stanovení: při zahájení léčby ihned po reakci; dvě hodiny po nástupu příznaků; a znovu po 24 hodinách. Hladiny tryptázy se obvykle vrátí k normálu mezi 6 a 9hodinami po reakci.

  sérová tryptáza je praktičtějším markerem aktivity žírných buněk než plazmatický histamin. Je to proto, že poločas histaminu je 60minut, s maximálním vrcholem 5-10minut po zahájení reakce, oproti 90minutům v případě tryptázy-což usnadňuje jejich použití. Lze také provést měření methylhistaminu v 24hodinovém moči.

  absence specifických IgE protilátek nebo celkové zvýšení IgE nezbavuje degranulaci žírných buněk, protože degranulace v zásadě nastává, když je alergická reakce zprostředkována IgE-a to není vždy případ–

  jiné zánětlivé markery, jako jsou leukotrieny a tromboxany, nejsou schopny odlišit tento syndrom od tradiční ischemické příhody, protože vykazují významné zvýšení akutního infarktu myokardu nealergického původu.

• echokardiogram: Echokardiografie může odlišit syndrom od jiných příčin bolesti na hrudi, jako je perikarditida nebo disekce aorty. Echokardiogram odhaluje u většiny pacientů změny segmentální kontraktility; tyto změny obvykle zmizí během několika dnů nebo týdnů, bez komplikací po akutní fázi.

• arteriografie: tato technika může být vyžadována k vyhodnocení koronární anatomie, léčbě vazospasmu intrakoronárními léky nebo k provedení angioplastiky, pokud je to indikováno. U pacientů, u kterých je podezření na KS typu II, by měl být také proveden intrakoronární ultrazvuk k identifikaci okultního koronárního onemocnění.

• vaskulární biopsie: tato technika odhaluje infiltraci žírných buněk v místě křeče, v prasklém plaku a také v zónách náchylných k ateromatóze.28 nálezy biopsie myokardu jsou však obvykle normální.

• při vypouštění je vhodné pacienta odkázat specialistovi na úplné alergologické hodnocení.

léčba

v současné době neexistují žádné specifické příručky klinické praxe uvedené v KS a většina informací o léčbě tohoto syndromu pochází z jednotlivých kazuistik nebo sérií případů. Indikovaná léčba je specifická pro ACS a anafylaxi, s přidanou komplikací, že použité léky, i když jsou jasně indikovány při aplikaci na tyto poruchy zvažované Samostatně, mohou představovat kontraindikace, pokud jsou podávány společně u jednoho stejného pacienta. Tento aspekt je zvláště důležitý ve vztahu k užívání adrenalinu. Výsledkem je, že léčba KS si zaslouží řadu zvláštních úvah, jak je popsáno níže.29

léčba akutního koronárního syndromu (převzato z průvodců American College of Cardiology a American Heart Association30)

zatímco kyslík a vazodilatátory jsou indikovány u všech pacientů, užitečnost jiných léků, jako je ASA, klopidogrel, nitroglycerin a beta-blokátory, by měla být hodnocena s přihlédnutím k potenciálnímu riziku zhoršení anafylaktické reakce.

kyselina acetylsalicylová (aspirin)

Aspirin by měl být podáván všem pacientům s ACS co nejdříve a dávkování by mělo pokračovat neomezeně dlouho, pokud není kontraindikováno(úroveň důkazů I, stupeň doporučení A). U alergických pacientů nebo subjektů s významnou gastrointestinální intolerancí lze použít klopidogrel.

Aspirin může způsobit alergické reakce a dokonce i anafylaktoidní stavy. V důsledku svého mechanismu účinku může aspirin dokonce zhoršit již existující anafylaxi. Výsledkem je, že jeho užitečnost v KS není jasná, protože ačkoli je prospěšná v ACS, může také zhoršit anafylaxi. Pokud je po řádném vyhodnocení poměru rizika a přínosu rozhodnuto o podání aspirinu, měla by být léčba přiměřeně poskytnuta na JIP.

u pacientů s SK typu II a alergií na aspirin můžeme provést desenzibilizaci tímto lékem.

Nitroglycerin

Nitroglycerin zvyšuje uvolňování kyslíku myokardu, rozšiřuje koronární a periferní cévy a snižuje předpětí. Pacienti s ACS by měli dostávat intravenózní nitroglycerin v prvních 48hodin, v případě přetrvávající ischémie, srdečního selhání nebo arteriální hypertenze (AHT) (úroveň důkazů I, stupeň doporučení B).

Nitroglycerin může způsobit hypotenzi a tachykardii, což by mohlo komplikovat anafylaktickou reakci–i když se zdá rozumné a bezpečné používat ji u pacientů, kteří nejsou hypotenzní.

Beta-blokátory

tyto léky blokují účinek katecholaminů na receptory buněčné membrány. Ačkoli beta-blokátory jsou užitečné při koronárním syndromu, mohou snížit příznivé účinky adrenalinu, což je léčba volby při anafylaxi. U pacientů s anafylaxí a hypotenzí, kteří dříve dostávali beta-blokátory nebo kteří dostávali takové léky pro ACS, lze použít glukagon.

antagonisté kalciového kanálu

antagonisté vápníku jsou léky volby, pokud příčinou bolesti na hrudi je vazospazmus, jak se vyskytuje u nestabilní anginy pectoris. Jsou také dobrou volbou, pokud jsou beta-blokátory kontraindikovány. Protože antagonisté vápníku se mohou ukázat jako užiteční při léčbě bronchospasmu vyvolaného přecitlivělostí, mohou být považováni za možnost první linie v antiischemické léčbě pacientů s KS.

morfin

morfin nabízí silný analgetický a anxiolytický účinek. Opiáty, jako je morfin, kodein a meperidin, však musí být používány s opatrností, protože mohou vést k nespecifické granulaci žírných buněk a tím zhoršovat alergickou reakci.

Fentanyl a jeho deriváty vykazují pouze omezenou aktivaci žírných buněk a mohou být volbou, pokud jsou vyžadovány opiáty.

kyslík

kyslík by měl být podáván pacientům s ACS v přítomnosti hodnot nasycení pod 90% nebo rizika hypoxémie. U pacientů s anafylaktickým šokem by měl být podán 100% kyslík, v případě potřeby s ventilační podporou. Indikace kyslíkové terapie proto není předmětem debaty.

léčba anafylaxe (převzato z průvodců Americké vysoké školy alergie, astmatu a Imunologie31) Adrenalin

Adrenalin je léčba volby v anafylaxi. Je schopen zabránit a vrátit bronchospasmus a kardiovaskulární kolaps a navíc musí být podán brzy, protože se ukázalo, že to zlepšuje přežití pacientů.

způsob podání doporučený průvodci pro léčbu anafylaxe je intramuskulární cesta (stehenní sval) v dávce 0,3–0,5 ml adrenalinu 1:1000 u dospělých. Dávka může být opakována po 20minut. Na druhé straně, v souvislosti s ACS, adrenalin může zhoršit ischemii, prodloužit QT interval a vyvolat koronární vazospazmus a arytmie. Proto u pacientů s KS mohou rizika převažovat nad přínosy a před stanovením jakéhokoli pevného doporučení ohledně použití adrenalinu jsou zapotřebí další studie.

adrenalinu je třeba se vyhnout u pacientů s alergií na siřičitany v anamnéze, protože mnoho lékových forem adrenalinu obsahuje metabisulfit sodný.32

H1 blokátory

blokátory H1 receptorů jsou považovány za léčbu druhé linie po podání adrenalinu, které nejsou schopny nahradit při léčbě anafylaxe. Blokátory H1 zlepšují příznaky, jako je svědění, vyrážka, kopřivka a angioedém. Musí se však podávat pomalu, protože dávkování bolusu může způsobit hypotenzi a narušit koronární tok. Proto se doporučují pouze u hemodynamicky stabilních pacientů. Blokátory H1 se doporučují v KS (dexchlorfeniramin 5 mg, až do celkové dávky 18 mg denně).

H2 blokátory

H2 blokátory mohou zabránit gastrointestinálnímu krvácení. Jejich použití se doporučuje, protože se zdá, že společné podávání blokátorů H1 a H2 poskytuje lepší výsledky než léčba pouze blokátory H1.

kortikosteroidy

kortikosteroidy jsou silné protizánětlivé a imunitní supresorové léky, které hrají důležitou roli v alergických reakcích a začínají uplatňovat své účinky 6 hodin po podání a jsou užitečné při prevenci dvoufázové a prodloužené anafylaxe. Kortikosteroidy u pacientů s vazospastickou anginou pectoris a prokázané alergie nebo symptomy refrakterní k vysokým vazodilatačním dávkám prokázaly svou účinnost při řešení symptomů.33,34 ačkoli kortikosteroidy mohou zpomalit a zhoršit hojení, se ztenčením stěny myokardu je jejich použití v KS možná bezpečné a přiměřené-i když v této souvislosti jsou zapotřebí další studie.

náhrada intravaskulárního objemu

při anafylaxi je až 40% intravaskulárního objemu přemístěno do intersticiálního kompartmentu, což způsobuje hypovolemii a hemokoncentraci. V takových případech je proto důležité rozšíření objemu. U pacientů s KS se však může vyvinout dysfunkce levé komory a rozšíření objemu může vést k akutnímu plicnímu edému a respiračnímu selhání. Proto je nutná hemodynamická monitorizace spolu s echokardiografickým hodnocením funkce levé komory.

stabilizátory žírných buněk (nedocromil, kromoglykát sodný, ketotifen)

aktivace žírných buněk je primárním mechanismem, který je základem KS, a stabilizátory žírných buněk mohou zmírnit alergickou reakci a snížit trombotické jevy. Ačkoli jejich účinnost a účinnost jsou sporné, jejich použití může být zváženo u pacientů, u kterých se po reakcích na léky vyvine ACS.35 nedávná recenze publikovaná Ridella et al.36 uvádí, že většina případů byla léčena kortikosteroidy (76%), H1 blokátory (70%), nitroglycerinem (47%) a H2 blokátory (35%), zatímco adrenalin byl použit pouze ve 23% případů a ASA v 18%. V případě atopických pacientů musí být provedeny testy složek stentu s desenzibilizací, pokud jsou výsledky pozitivní, a měly by být poskytnuty stabilizátory žírných buněk spojené s kortikosteroidy. Některé případy mohou vyžadovat imunitní supresory.

prognóza

ačkoli některé studie zjistily, že prognóza je lepší u KS typu i, u obou typů prognóza závisí na velikosti počáteční alergické reakce, citlivosti pacienta, komorbiditě, umístění reakce antigen–protilátka, koncentraci alergenu a jeho penetrační cestě.37

prognóza je velmi dobrá po akutní fázi, během níž se u pacienta může vyvinout plicní edém, arytmie a velmi vzácně tromby – i když smrt je velmi vzácná. Dlouhodobé sledování potvrzuje dobrou prognózu s nízkým výskytem srdečního selhání a mělo by zahrnovat echokardiogram čtyři týdny po propuštění pacienta, aby se potvrdila normalizace funkce levé komory.38

úplné rozlišení změn kontraktility během několika týdnů je charakteristické pro syndrom a další možné diagnózy musí být vyřazeny, pokud k takovému rozlišení nedojde.

ačkoli nebyly hlášeny žádné recidivy, opakovaná expozice alergenu by mohla způsobit novou epizodu.

závěry

KS je nedostatečně diagnostikován a jsou zapotřebí další studie, aby lépe porozuměly jeho epidemiologii, klinickým charakteristikám a diagnóze, jakož i lépe definovaly vhodná preventivní a terapeutická opatření. Léčba alergické reakce může postačovat u syndromu typu I, i když u typu II KS je navíc povinné léčit ACS dilatací koronárních tepen. Vazodilatační léky, včetně dusičnanů a antagonistů vápníku, musí být v tomto případě považovány za možnosti první linie.

střet zájmů

Eduardo Palencia-Herrejon obdržel ekonomickou kompenzaci za výukové a poradenské činnosti od společností Astra Zeneca, Baxter, Edwards, Lilly, Pfizer a GSK.