povstání
Karlovy první dva a půl roku ve Španělsku přivedly zemi na pokraj vzpoury. Na své nové poddané nijak zvlášť nezapůsobil. Byl ještě mladý a přesto dosáhl postavy někoho, kdo by mohl ovládnout svou přítomností nebo šarmem svým vtipem. O rok později měl o tomto období napsat, že „nebyl jsem dost starý na to, abych znal tato království, nebo jsem byl dostatečně zkušený, abych jim vládl“. Během několika dní po jeho odchodu vypuklo v Kastilii povstání. Známá jako „vzpoura Comuneros“, velká města odolávala královské autoritě, vyhnal zástupce králů, vznesl další požadavky, které by městům poskytly větší kontrolu nad zdaněním, a zvedl vojáky, aby se bránili. Po zajetí Tordesillas se pokusili využít autoritu Charlesovy matky, královny Juany, aby dali své činy zákonnost. V září 1520 Karel na Adrianovu radu jmenoval dva z nejvyšších kastilských grandů spoluregenty, čímž zajistil podporu šlechty, a opustil myšlenku výběru nových daní. Povstalci pomalu ztratili jednotu účelu, ale až v dubnu 1521 byla jejich armáda poražena u Villalaru. Teprve v únoru 1522 vstoupily královské jednotky do Toleda, posledního města, které vydrželo.
ještě předtím, než Charles opustil zemi, vypuklo ve Valencii násilí. Tato vzpoura byla způsobena složitou kombinací sociální nespokojenosti, politických stížností a vypuknutí moru. Charlesova neúčast na cortes ve Valencii a exodus šlechty z měst, aby se zabránilo moru, zanechaly mocenské vakuum. Toto bylo naplněno cechy nebo bratrstvy (Germánii), které dostaly právo vybudovat si vlastní milici jako obranu proti útokům muslimských korzárů podél pobřeží Středozemního moře. Germáni byli schopni obsadit většinu Valencijských měst a byli obzvláště nepřátelští vůči šlechtě a muslimům, kteří tvořili více než 20% populace, žijící hlavně na venkovských statcích šlechty. Povstalci způsobili těmto statkům velké škody a v červenci 1521 porazili královskou sílu v bitvě u Gandie. Zajatí muslimové dostali na výběr konverzi ke křesťanství nebo smrt. Rostoucí rozpory mezi povstalci a uvědomění si mezi šlechtici, že aby se vyhnuli katastrofě, potřebovali spojit síly s royalisty, postupně umožnili vojskům věrným Charlesovi získat kontrolu. V únoru 1522 povstání skončilo a následující rok se konaly stovky poprav, což kontrastovalo s relativní shovívavostí v Kastilii, kde bylo popraveno nebo zemřelo ve vězení pouze asi 50 lidí.
návrat a založení se
před odjezdem ze Španělska v roce 1520 Karel slíbil, že se vrátí do tří let a poté učiní Španělsko „základem“ své říše. Po jeho návratu v červenci 1522 byly vzpoury poraženy, ale atmosféra byla stále mrzutá a obyvatelstvo bylo stále přesvědčeno, že cizí král bude buď naslouchat jejich stížnostem, nebo reagovat na jejich potřeby. Dalších osm let strávil ve Španělsku a pustil se do plnění svého slibu, zajištění své pozice učením jazyka, porozuměním jeho zvyklostem a uplatněním své autority. To vše se nestalo přes noc, ale dal jasně najevo své záměry. Když mluvil s kastilským Cortesem brzy po svém návratu, řekl: „včera jsem požádal o finanční prostředky; dnes chci vaši radu“. Poukázal na to, že: „víte, že zvykem bylo nejprve udělit toto (servicio); tak to bylo za mých královských předchůdců. Proč se se mnou pokoušet vytvořit inovaci? A protože mnoho zla mě přivedlo k této nutnosti, vy, jako dobří a věrní poddaní, je napravíte tím, že budete plnit svou povinnost, jak od vás očekávám.“ V březnu 1526 odjel do Sevilly, aby se oženil s Eleanorou portugalskou. Navštívili Cordobu a Granadu, než se vrátili do Valladolidu, kde v květnu 1527 Eleanor porodila dědice Filipa.
Španělsko se skutečně stalo důležitou součástí jeho říše, poskytovalo velitelům a vojskům pro své armády, přinášelo ze svých kolonií v Americe pruty, zůstalo silně katolické a projevovalo větší loajalitu než většina jeho ostatních zemí. V pozdější části své vlády napsal svému bratru Ferdinandovi o finančních obavách a uvedl, že „nemohu být udržován, kromě svých říší ve Španělsku“. Uznal však, že stále existují značné problémy s tím, že Filip, když se v roce 1543 stal regentem, řekl, že „budete mít dost peněz“.i
