vzhledem k tomu, že se oblast rakoviny plic stále opírá o éru přesné medicíny, KRAS G12C se stal nově vznikajícím cílem, pro který se vyvíjí více terapií, řekl Bob T. Li, MD. Jak klinické studie pokračují, mezi 2 látky, které je třeba sledovat v tomto prostoru, patří sotorasib (AMG 510) a adagrasib (MRTX849).1
cílení na KRAS u rakoviny plic
KRAS byl historicky považován za nezdvořilý, vysvětlil Li během své prezentace na 15. ročníku newyorského sympozia o rakovině plic. Řekl, “ po celá desetiletí byla považována za nezdvořilou, protože její strukturální biologie je tak sférická.“, hladký, a kulaté. Existuje také naprostý nedostatek kapes na hlídání drog. Neexistuje žádný klíčový přístup k KRAS, jako je tomu u EGFR, ALK a dalších ovladačů onkogenu.“
KRAS je považován za nejvíce mutovaný onkogen u lidských rakovin (80%) a je již dlouho spojován se špatnými prognózami u pacientů s rakovinou plic.2 retrospektivní analýzou v roce 2014 bylo zjištěno, že mutace KRAS je prognostickým faktorem pro přežití bez onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS), což zdůrazňuje potřebu vyvinout léky, které se zaměřují na onkogen.3
roky výzkumu KRAS stanovily poměr DFS u pacientů s mutací KRAS jako 28,5 měsíce (95% CI 16,8-40,2 )ve srovnání s mediánem, kterého nebylo dosaženo u pacientů s KRAS divokým typem onemocnění (Log-rank p=.006). Kromě toho měli pacienti s mutacemi KRAS významně nižší míru OS po 24 měsících (72,9% ± 4,8) oproti 79.6% (±4, 2) u pacientů s KRAS wildtypem (Log-rank P = .041).3
k léčbě pacientů s mutací KRAS v minulosti onkologové využívali chemoterapii, imunoterapii a kombinaci obou. Podle Davida a. Erberharda, MD, PhD a kol., kteří pozorovali pacienty s mutací KRAS na počátku roku 2000, je mutace prognostická reakce na erlotinib (Tarceva)a chemoterapeutický režim karboplatiny plus paklitaxel.4
problémem, který je v současné době přítomen v paradigmatu léčby rakoviny plic s mutací KRAS, je absence schválených cílených terapií. Nedávný výzkum má za cíl vyplnit tuto neuspokojenou potřebu.1
látky ve vývoji zaměřené na KRAS u karcinomu plic
bylo prokázáno, že léčba neléčitelné mutace KRAS G12C je více časných klinických studií. Souhrnně studie ukazují, že cílení na KRAS potenciálně zlepšuje různé výsledky účinnosti u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s mutací KRAS (NSCLC).1
Sotorasib
první inhibitor KRAS G12C ve své třídě, sotorasib (dříve AMG 510), prokázal slib v klinické studii fáze 1/2 CodeBreak 100 (NCT03600883) napříč typy nádorů. Výsledky Topline odhalily uspokojivou míru objektivní odpovědi (ORR) 32,2% u těžce předléčených pacientů s NSCLC mutovaným KRAS g12c.5
li zdůraznil virtuální Výroční kongres evropské společnosti lékařské onkologie (ESMO) 2020, který poskytl další informace o této studii. Do studie bylo zařazeno 59 pacientů s lokálně pokročilým a neresekovatelným nebo metastazujícím NSCLC s mutacemi KRAS G12C, kteří nedostávali žádné předchozí standardní terapie a neměli aktivní mozkové metastázy. Celková populace studie zahrnovala 129 pacientů s různými lokálně pokročilými nebo metastazujícími malignitami s mutací KRAS G12C. Primárním koncovým bodem byla bezpečnost a sekundárními koncovými body byla farmakokinetika (PK), ORR,doba trvání odpovědi (DOR), míra kontroly onemocnění (DCR), přežití bez progrese (PFS) a doba trvání stabilního onemocnění (SD).
dávkování sotorasibu v této studii začalo dávkou 180 mg. Dávka byla zvýšena z nízké dávky na 360 mg, 720 mg a následně na 960 mg. Tři pacienti ve studii dostávali dávku 180 mg, 16 pacientů bylo léčeno sotorasibem 360 mg, 6 pacientů dostalo 720 mg a 34 pacientů dostalo dávku 960 mg.
pacienti byli sledováni při léčbě sotorasibem po dobu mediánu 11,7 měsíce (rozmezí 4,8-21,2). V době omezení dat pokračovalo 14 pacientů v léčbě, 35 mělo progresi onemocnění, 5 zemřelo.
při hodnocení primárního koncového bodu vyšetřovatelé nezjistili žádné toxicity omezující dávku nebo úmrtí související s léčbou. Nežádoucí účinky související s léčbou (trae)byly pozorovány u 66,1% celkové populace. Trae byly závažnosti stupně 3 nebo vyšší u 18, 6%.
nejčastějšími TRAEs byly průjem (25,4%), zvýšení alanin transferázy (ALT) (20,3) a zvýšení aspartát transferázy (AST) (20,3). Nejčastější trae stupně 3 zahrnovaly zvýšení ALT (10,2%), průjem (5,1%), zvýšení AST (5,1%) a zvýšení alkalické fosfatázy (3,4%). Bylo také zjištěno, že tyto trae byly reverzibilní u všech pacientů kromě 1. Pacienti, jejichž TRAEs byly obráceny, bezpečně pokračovali v léčbě sotorasibem.
nádorová zátěž při omezení dat ve srovnání s výchozími měřeními ukázala snížení po léčbě sotorasibem u 71,2% pacientů. ORR 32,2% (95% CI, 20,6% -45,6%) sestávalo ze všech parciálních odpovědí (PRs) a 55,9% pacientů mělo SD. Naproti tomu progresivní onemocnění bylo pozorováno u 8,5% populace. Celkový DCR byl 88,1% (95% CI, 77,1% -95,1%).
u pacientů, kteří měli odpověď na sotorasib, byl medián DOR 10,9 měsíce (rozmezí 1,1 + až 13,6) a medián trvání SD byl 4,0 měsíce (rozmezí 1,4 až 10,9+). Medián PFS byl 6,3 měsíce (rozmezí 0,0 + až 14,9).
kromě CodeBreak 100 je cílení na KRAS v NSCLC oblastí aktivního výzkumu, zejména zahrnujícího sotorasib.1 v současné době multicentrická klinická studie fáze 3 CodeBreak 200 (NCT04303780) sotorasibu v kombinaci s docetaxelem přijímá pacienty s lokálně pokročilým a neresekovatelným nebo metastazujícím NSCLC s mutacemi KRAS G12C, kteří jsou ve věku 18 let s výkonnostním stavem ECOG alespoň 1 a kteří byli dříve léčeni. Primárním koncovým bodem studie je PFS a sekundární koncové body zahrnují OS, ORR, výsledky hlášené pacientem, kvalitu života, DOR, čas do odpovědi, DCR a bezpečnost.
Adagrasib
v klinické studii fáze 1/2 multi-expanzní kohorty (KRYSTAL-1, NCT03785249)byl adagrasib hodnocen u pacientů s pokročilými solidními nádory s mutacemi KRAS G12C.6
z části fáze 1 zvyšující dávku studie bylo zjištěno, že maximální tolerovaná dávka (MTD) adagrasibu byla 600 mg dvakrát denně. Přípravek byl podáván na úrovni 600 mg jako monoterapie 18 pacientům s NSCLC v segmentu fáze 1b studie. Přípravek byl také podáván v kombinaci s pembrolizumabem (Keytruda), afatinibem (Gilotrif) nebo cetuximabem (Erbitux) v různých expanzních kohortách. Koprimární koncové body fáze 1 byly bezpečnost, MTD, PK a doporučená dávka fáze 2.
segment fáze 2 krystalu-1 zkoumal monoterapii adagrasibem u 61 pacientů s NSCLC, kteří byli hodnoceni pro primární koncový bod ORR podle RECIST 1.1, stejně jako sekundární koncový bod bezpečnosti.
kritéria způsobilosti pro tuto studii fáze 1/2 poznamenala, že pacienti musí mít solidní nádor s mutací KRAS G12C, neresekovatelným nebo metastazujícím onemocněním, léčenými nebo stabilními mozkovými metastázami a pacienti musí mít progred na nebo po léčbě inhibitorem PD-1/PD-L1 po nebo v kombinaci s chemoterapií u pacientů s NSCLC.
na předchozích zvířecích modelech prokázal adagrasib příznivou farmakokinetiku s Cave 2, 63 µg/µL, což bylo 2, 5krát vyšší než cílová prahová hodnota pro interval plné dávky. Po tomto preklinickém výzkumu činidlo také prokázalo přijatelnou bezpečnost a časnou účinnost.
souhrnné údaje o odpovědích na adagrasib ukázaly Orr 43% u 14 hodnotitelných pacientů léčených monoterapií v segmentech fáze 1/1b, které zahrnovaly prs ve 43% a SD v 57%, pro DCR 100%. A u všech pacientů léčených doporučenou dávkou fáze 2 monoterapií adagrasibem ve všech segmentech studie byla ORR 45% s PRs u 45% a SD u 51%, pro DCR 96%. S mediánem trvání léčby 8,2 měsíce (rozmezí 1,4-13.1+), Li poukázal na to, že ve srovnání s výchozí hodnotou vedl adagrasib ke snížení nádorové zátěže pacientů.
od data cut-off pro tyto souhrnné údaje 83% pacientů, kteří odpověděli, nepokročilo a zůstalo ve studii. Kromě toho 65% stále užívá adagrasib.
léčba adagrasibem v přípravku KRYTAL-1 vedla k TRAEs jakéhokoli stupně u 85% populace, stejně jako TRAEs stupně 3/4 u 30% a TRAEs stupně 5 u 2%. Nejčastějšími TRAEs všech stupňů byly nauzea (54%), průjem (51%), zvracení (35%) a únava (32%). Nejčastější příhodou stupně 3/4 byla únava, která se vyskytla u 6% pacientů. Příhody stupně 5 zahrnovaly pneumonitidu u 1 pacienta a srdeční selhání u 1 pacienta. Bylo zjištěno, že 7,3% trae vedlo k přerušení léčby adagrasibem.
tato existující data kolem cílení KRAS jsou jen začátkem toho, co je pro pole připraveno. Nadcházející studie zkoumající inhibici KRAS zahrnují studie fáze 1 zkoumaných látek JNJ-74699157 a GDC-6036 jako léčba pacientů s mutacemi KRAS G12C a studie fáze 1 BI 1701963 jako léčba pacientů s mutacemi pan-KRAS.
1. Li BT. Nové cíle u rakoviny plic: KRAS a HER2. Prezentováno na: 15. výroční sympozium o rakovině plic v New Yorku; 7. Listopadu 2020; virtuální.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. Aktivace onkogenu k-ras jako prognostický marker u adenokarcinomu plic. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, Prensner JR, et al. Mutace KRAS-G12C je spojena se špatným výsledkem chirurgicky resekovaného adenokarcinomu plic. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutace v receptoru epidermálního růstového faktoru a v KRAS jsou prediktivní a prognostické ukazatele u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic léčených chemoterapií samotnou a v kombinaci s erlotinibem. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Trvanlivost klinického přínosu a biomarkerů u pacientů (pts)s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) léčených AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4): S754-S840. doi: 10.1016 / j. annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: aktivita a bezpečnost adagrasibu (mrtx849) u pokročilého/metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s mutací KRAS G12C. Prezentováno na: ENA 2020 EORTC NCI AACR 32nd Symposium; Říjen 24-25, 2020. Abstrakt LBA-03.
