co je Kaposiho sarkom spojený herpesvirus (KSHV) nebo lidský herpesvirus 8 (HHV8)?
KSHV je virus patřící do rodiny herpesvirů, který má sedm dalších členů, kteří infikují lidi. Herpesviry jsou skupinou podobných virů, z nichž většina jsou extrémně časté infekce, kterým jste pravděpodobně byli vystaveni. Některé herpesviry způsobují onemocnění, zatímco infekce jinými obecně nezpůsobují příznaky. Laický termín „herpes“ obvykle označuje herpesvirus typu 1, který způsobuje opary na rtech (více než 90% lidí je infikováno herpesvirem typu 1), nebo herpesvirus typu 2, což je pohlavně přenosné onemocnění, které způsobuje“ opary “ na genitáliích(asi 25% dospělých v USA je infikováno herpes typu 2). Protože jak herpes typu 2, tak KSHV jsou sexuálně přenosné (alespoň ve vyspělých zemích), primárně infikují dospělé.
KSHV byl objeven v roce 1994 a tak naše chápání toho teprve začíná. Virus má dvě jména, která se běžně používají: KSHV, což je jeho popisný název a HHV8, což je jeho formální název. Obě jména jsou v podstatě zaměnitelná. KSHV se liší od herpesu typu 1 a 2 tím, že způsobuje rakovinu krevních cév zvanou Kaposiho sarkom( KS), lymfom (rakovina lymfocytů) zvaný lymfom založený na tělních dutinách a některé formy závažného zvětšení lymfatických uzlin, nazývané Castlemanova choroba. Některé rané vědecké zprávy naznačovaly, že by to mohlo také způsobit mnohočetný myelom, nicméně mnoho vědců se nyní domnívá, že je to velmi nepravděpodobné.
KSHV je zcela odlišný od viru HIV, který způsobuje AIDS, ačkoli onemocnění související s KSHV se často vyskytují u pacientů s AIDS. V Severní Americe bylo pravděpodobně méně než 10% obecné populace infikováno KSHV a míra může být dokonce nižší. Míra infekce KSHV v běžné populaci středomořských zemí (Itálie, Řecko, Izrael, Saúdská Arábie) je vyšší než v Severní Americe a severní Evropě. Populace dospělých v některých částech Afriky mají velmi vysokou míru infekce (>50%). V několika ohledech se zdá, že globální vzorce infekce kshv jsou podobné jako u viru hepatitidy B, i když jsme stále v rané fázi porozumění epidemiologii KSHV.
jak se přenáší?
zdá se, že tento virus může být přenášen několika různými způsoby. Může být přenášen pohlavním stykem, jako je herpes typu 2. Homosexuální a bisexuální muži jsou nejvíce náchylní k infekci ve Spojených státech a dalších částech rozvinutého světa. U homosexuálních a bisexuálních mužů bylo“ hluboké líbání “ (vložení jazyka hluboko do úst partnera) považováno za rizikový faktor. Jiní vědci mají podezření, že orální-genitální nebo orální-anální kontakt může hrát roli při přenosu. Jeden rizikový faktor pro KSHV, stejně jako jiné pohlavně přenosné nemoci, má velký počet sexuálních partnerů. Míra infekce KSHV až 25-35% byla nalezena mezi některými komunitami homosexuálů. Míra infekce KSHV mezi homosexuálními muži pravděpodobně dramaticky poklesla od počátku 1980ů s rozšířeným komunitním používáním bezpečných sexuálních technik. Je však zcela chybné předpokládat, že KSHV je pouze infekcí homosexuálů. Není známo, zda může být sexuálně přenášen mezi heterosexuály nebo zda jsou prominentní jiné nesexuální cesty. Náš nejlepší odhad je, že italso může být přenášen heterosexuálním pohlavním pohlavím, ale je to mnohem méně účinné než homosexuální kontakt. Bez ohledu na, bezpečné sexuální praktiky pravděpodobně brání přenosu KSHV.
KSHV se také pravděpodobně přenáší do určité míry nesexuálními cestami, možná z orálního kontaktu (líbání), zejména ve středomořských a afrických zemích. V Africe (na rozdíl od USA a Evropy) se infekce KSHV šíří příležitostným kontaktem mezi dětmi a mladými dospělými. Opět platí, že přesné prostředky, kterými se virus přenáší, nejsou s jistotou známy, ale může to souviset s orálním kontaktem. Přenos přímo z těhotné matky na její plod se jeví jako vzácný, i když velmi malé děti se mohou po narození nakazit, zejména v Africe. To je společný rys pro některé herpesviry v tom, že infekce těmito viry je obecná a vyskytuje se v raném věku v chudých zemích. Jak se socioekonomický status a hygiena ve společnosti zlepšují, infekce se vyskytují méně často a, v průměru, první expozice je v pozdějším věku než v rozvojových zemích.
KSHV může být přenášen během transplantace orgánů. Přibližně u 1 z 500 pacientů po transplantaci se vyvine KS po transplantaci. Někteří z těchto pacientů se nakazili přijetím infikovaného orgánu, zatímco jiní byli infikováni před transplantací. Ačkoli screening dárce může v budoucnu snížit přenos transplantátu, v současné době to není široce dostupné. Nedávno studie naznačují, že KSHV lze přenášet prostřednictvím sdílení jehel mezi uživateli drog, ale je mnohem méně účinný než jiné viry, jako je virus hepatitidy B.
co se stane, pokud jste infikováni KSHV?
pro většinu osob, pravděpodobně ne moc. Je vysoce pravděpodobné, že více než 95% osob, které jsou zdravé a infikované KSHV, nemá příznaky a nikdy nebude. Jakmile je však infekce vystavena KSHV, je pravděpodobně celoživotní a imunitní systém zdravých dospělých udržuje virus pod kontrolou na extrémně nízkých úrovních. To je mnohem častější, že byste si mysleli, a pravděpodobně to platí pro řadu virů, včetně sedmi dalších herpesvirů. Všichni lidé jsou chiméry lidského viru a jsou po miliony let. Je hezké vědět, že nikdy nejste sami.
skutečný problém s KSHV nastává, když se infikovaná osoba stane imunosupresí. K tomu dochází u pacientů po transplantaci a pacientů léčených chemoterapií. Ale nejvýrazněji je to hlavní problém pro osoby s AIDS. KS byla rakovina kůže, kterou vyvinula postava, kterou hrál Tom Hanks ve Filadelfii, přimět ho, aby ho vyhodila jeho advokátní kancelář. Až 50% pacientů s AIDS na počátku epidemie AIDS vyvinulo KS (procento je nyní mnohem nižší). Proto je tato rakovina úzce spojena s AIDS, i když se může vyskytnout také u osob bez infekce HIV. Existují dobré důkazy, že pokud je někdo infikován KSHV a stane se imunosupresí, pak je jejich šance na rozvoj klinicky detekovatelného onemocnění způsobeného KSHV vyšší než u jiných běžných virových infekcí,jako je virus Epstein-Barr.
infekce KSHV je diagnostikována krevním testem a řada výzkumných skupin se snaží najít optimální metodu detekce virů. Žádný ze současných testů dosud nebyl předložen FDA ke schválení, a testování proto není obecně dostupné, s výjimkou výzkumu. Jakmile je vypracován vhodný test, bude třeba řešit obtížné otázky o tom, kdo by měl být testován a co by měl dělat, pokud jsou pozitivní na KSHV.
nyní se zdá pravděpodobné, že na počátku epidemie AIDS existovaly ve skutečnosti dvě současné virové epidemie: dobře uznávaná epidemie HIV a druhá „tichá“ epidemie KSHV. KS se vyvinulo pouze u osob, které se staly imunosupresivními HIV. KSHV je pravděpodobně méně přenosný než HIV, určitě to platí z krevních produktů a sdílení jehel, a tak pouze zlomek osob vyvíjejících AIDS byl infikován KSHV a vyvinul KS. Homosexuální a bisexuální muži byli nejvíce náchylní k infekci viry a míra KS v této skupině výrazně převyšovala míru u ostatních pacientů s AIDS. Pokud by však kshv epidemie nenastala, stejní pacienti s HIV by vyvinuli AIDS. Prostě by nevyvinuli KS jako projev AIDS (AIDS-KS), ale byli by náchylní k jiným oportunním infekcím. Zdá se, že tomu tak je nyní v Thajsku, kde je kshv neobvyklý a u několika thajských pacientů s AIDS se vyvine KS.
onemocnění související s KSHV se může objevit také u osob bez zjevné imunodeficience, ale toto je vzácné a primárně se vyskytuje u starších mužů. Starší homosexuálové bez infekce HIV vyvíjejí KS častěji než starší heterosexuální muži bez HIV, pravděpodobně proto, že virus je v této populaci častější. Před epidemií AIDS se vyskytlo méně než 5 KS případů na milion obyvatel ročně a většina z nich byla u osob starších 65 let. Vzácnost KS u zdravých dospělých je pravděpodobně způsobena skutečností, že infekce KSHV je neobvyklá a jen málo osob s intaktním imunitním systémem vyvine detekovatelné onemocnění KS, i když je infikováno. KS u jinak zdravého dospělého je často pomalu rostoucí nádor, který může být kontrolován chirurgickým zákrokem nebo radiační terapií aplikovanou lokálně na místo nádoru.
Africká epidemie
v některých částech Afriky, zejména ve východní a Jižní Africe, došlo k velké epidemii KS, souběžně s africkou pandemií HIV. KS je nyní nejčastějším nádorem hlášeným v několika afrických registrech rakoviny. Zatímco většina afrických pacientů s KS je také infikována HIV, tyto oblasti mají také nejvyšší míru tohoto onemocnění na světě u osob infikovaných nehiv.
KS v dětství prakticky neexistuje v Severní Americe nebo Evropě, ale může se vyskytnout v některých oblastech Afriky. Na rozdíl od dospělých, kteří obvykle mají pomalu rostoucí a často kontrolovatelnou formu KS, dětské KS je agresivní a rychle fatální. Účinná vakcína k prevenci infekce KSHV je nejlepší a jedinou praktickou metodou řešení tohoto problému. Vývoj vakcín proti nemocem v chudších zemích je chronickým problémem, protože pro jejich vývoj existuje jen malá finanční motivace. Dále je třeba pečlivě zvážit zátěž infekce KSHV v těchto zemích proti jiným problémům v oblasti veřejného zdraví, jako je průjem, spalničky, HIV a tuberkulóza, kde omezené dolary na veřejné zdraví mohou mít větší dopad. Nicméně, vývoj cenově dostupné, bezpečná a účinná léčba afrického dětského KS by měla zůstat důležitým a dosažitelným cílem.
existuje léčba KSHV?
stávající terapie, i když často účinné, nádorové buňky spíše než virus. Jednou z nadějí je, že antivirové léčivo, které je relativně netoxické, může zabít virus a vrátit nádorové buňky zpět do normálu. Léky byly vyvinuty k léčbě jiných herpesvirových infekcí a některé z těchto léků, jako je ganciklovir, jsou velmi účinné při prevenci KS, ale není jasné, zda mohou léčit nádory, které již existují. Ukázalo se také, že účinné léčebné režimy proti HIV jsou dramaticky účinné pro mnoho případů AIDS-KS. Léčba základní imunitní nedostatečnosti se jeví jako optimální přístup (v současné době) pro kontrolu nádoru způsobeného KSHV. V mnoha případech závažného AIDS-KS způsobí léčba účinnou terapií antiHIV úplnou regresi nádorů KS.
neexistuje žádná vakcína pro KSHV a v současné době existuje malý komerční zájem výrobců vakcín nebo léčiv o jejich vývoj. Protože se zdá, že tento virus je pod vynikající kontrolou imunitního systému, měl by být velmi dobrým kandidátem na úspěšnou vakcínu. Doufejme, že se tato situace v příštích několika letech změní.
co je na KSHV tak zajímavého?
kromě svého významu pro různé lidské nemoci se KSHV ukazuje jako fascinující virus. KS byla myšlenka být kvůli infekci po celá desetiletí, ale nikdo nebyl schopen úspěšně pěstovat „KS agenta“ přímo z nádorů. Bylo zjištěno izolací jeho DNA přímo z KS nádoru bez růstu viru v laboratoři a představuje jeden z mála nových činitelů lidských chorob, které byly tímto způsobem objeveny. Co je důležitější, ukazuje, že pravděpodobně existují další neznámé viry a bakterie způsobující chronická lidská onemocnění. Jedním z hlavních triumfů revoluce molekulární biologie byl vývoj nástrojů, které nám umožňují objevovat nové látky tímto způsobem.
existují dobré důvody, proč mají vědci zájem o KSHV. Viry se obecně přizpůsobily po miliony let evoluce, aby se inspirovaly fungováním hostitelských buněk, které infikují. Virové proteiny se často velmi přesně vážou na buněčné proteiny, aby změnily buňku ve prospěch napadajícího viru. Mnoho virů, které způsobují nádory, jako je KSHV, má virové proteiny (onkoproteiny), které se vážou na buněčné proteiny a inhibují je pro řízení buněčného růstu. Tyto buněčné proteiny normálně zabraňují vývoji nádorů a nazývají se tumor supresorové proteiny. Několik nejdůležitějších nádorových supresorových proteinů bylo poprvé objeveno, protože byly antagonizovány virovými onkoproteiny. Od té doby se ukázalo, že různé tumor supresorové proteiny se podílejí na prevenci vzniku všech rakovin, nejen rakoviny způsobené viry.
rakoviny jsou jednoduše vyrobeny z buněk, které pokračovaly v růstu za normální limity. K tomu může dojít, pokud mutace nebo viry přerušily signály, které měly buňce sdělit, aby se přestala dělit, nebo pokud buňka žije déle, než by měla, takže dochází k abnormální akumulaci buněk. Obvykle jsou oba tyto procesy v rakovinných buňkách abnormální (kohoutek vody je zapnutý a v odtoku je zátka). Existují stovky proteinů kódovaných geny, které by potenciálně mohly ovlivnit tyto procesy rozptýlené po celém lidském genomu. Dále, rakoviny vznikají z různých kombinací těchto genů, které jsou aktivní nebo neaktivní, a proto je proces porozumění základu pro tumorigenezi skličující. Ale viry mají malé genomy a je snazší podívat se na virové onkoproteiny v různých kombinacích, abyste zjistili, jak ovlivňují růst buněk. Pokud přesně víme, jak virus způsobuje rakovinu, pak pravděpodobně najdeme nové klíčové kontrolní body, abychom také zabránili nevirovým rakovinám.
onkogeny, které většina virů nese, jsou tak vysoce vyvinuté a specializované, že nemůžeme snadno odhadnout jejich funkce. Současné znalosti o těchto virových genech pocházejí z let obtížného a pečlivého výzkumu. KSHV, nicméně, je “ snadné pickins.“Spíše než vyvíjet vlastní onkoproteiny, kshv ukradl mnoho genů z hostitelské buňky (proces zvaný „molekulární pirátství“ nebo „molekulární mimikry“). Jedinými dalšími dvěma lidskými viry, které se blíží stupni molekulárního pirátství, které vykazuje KSHV, jsou virus neštovic (který je snad téměř vyhynulý) a jeho příbuzný virus molluscum contagiosum. Tyto geny KSHV jsou pro buněčné Biology snadno rozpoznatelné, protože kontrolují klíčové aspekty buněčné regulace, což umožňuje buňce replikovat se, zabránit buněčné smrti a vypnout imunitní odpovědi v infikovaných buňkách. Evoluce má na míru šité proteiny KSHV, které interferují s lidskou buňkou, a biologové, kteří nemají zájem o viry samy o sobě, je pravděpodobně považují za zajímavé jako nástroje k narušení buněčných drah.
proč se některé viry, jako je KSHV, vyvinuly tak, aby způsobily rakovinu, zatímco jiné viry nedělají nic horšího než způsobují běžné nachlazení? Ještě více matoucí, některé viry, jako je adenovirus, způsobují fulminantní rakoviny u některých zvířat a příznaky nachlazení u jiných. Naše laboratoř pracuje na základě hypotézy, že je to proto, že buňky používají některé z tumor supresorových proteinů, aby provedly dvojí povinnost jak pro kontrolu nádorů, tak pro eliminaci virové infekce.
jakmile virus infikuje buňku, je to o něco více než řetězec nukleové kyseliny a nejlepší způsob, jak zastavit dělení této nukleové kyseliny a nakonec infikovat další buňky, je vypnout veškerou replikaci nukleových kyselin. To je také přesně to, co buňky dělají, aby se zabránilo dělení. Dále, pokud kontrola replikace nukleových kyselin nefunguje, buňka se může také zabít prostřednictvím specifického mechanismu zvaného apoptóza. Tato forma buněčného seppuku může být účinně použita k odstranění hostitele buněk infikovaných virem. Buňky, které ztratily kontrolu nad replikací mutací, také procházejí apoptózou jako přirozenou obranou proti rakovině. Pokud však virus bojuje zpět tím, že krade proteiny, které normálně vypínají tyto obrany, pak by to mohlo náhodně spustit buňku za správných okolností, aby se stala rakovinnou buňkou. To je náhodné v tom smyslu, že virové geny pravděpodobně nejsou určeny k vyvolání nádorů, protože zabití hostitele je špatný způsob, jak zajistit vaše přežití, i když se vás snaží zabít.
pokud je však hostitel imunosuprimován nebo má mutace v jiných tumor supresorových genech, nebo pokud virus infikuje zvíře, které není jeho přirozeně přizpůsobeným hostitelem, může se rovnováha posunout směrem k tvorbě nádoru. To je jeden z důvodů, proč jsou vědci znepokojeni novým zaváděním virů do lidské populace ze zvířecích nádrží. Tato hypotéza je stále ve fázi informovaných spekulací, ale existují značné důkazy, které to podporují jak z KSHV, tak z jiných nádorových virů. V každém případě je proto KSHV tak zajímavý.
Chcete-li se dozvědět více o KS a KSHV:
databáze znalostí AIDS
níže jsou vědecké články o KSHV dostupné ve většině lékařských knihoven:
Chang, y., Cesarman, e., Pessin, MS, Lee, F., Culpepper, J., Knowles, D. M., and Moore, PS (1994). Identifikace sekvencí DNA podobných herpesviru v Kaposiho sarkomu spojeném s AIDS. Věda. 265, 1865-69.
Moore, P. S., Boshoff, C., Weiss, R. A., and Chang, y. (1996). Molekulární mimikry genů lidské cytokinové a cytokinové odpovědi KSHV. Věda. 274 (5293), 1739-1744.
Russo, J.J., Bohenzky, R. a., Chien, M. C., Chen, J., Yan, m., Maddalena, D., Parry, J. P., Peruzzi, D., Edelman, i. s., Chang, Y., and Moore, P. S. (1996). Nukleotidová sekvence herpesviru spojeného s Kaposiho sarkomem (HHV8). Sborník Národní akademie věd, USA. 93 (25), 14862-7.
Cannon MJ, Dollard SC, Smith DK, Klein RS, Schuman P, Rich JD, Vlahov D, Pellett PE. Lidský Herpesvirus přenášený krví a sexuální přenos 8 u žen s infekcí virem lidské imunodeficience nebo s rizikem. N Engl J Med. 2001 Mar 1; 344 (9): 637-643.
John Pauk, Meei-Li Huang, Scott J. Brodie, Anna Wald, David M. Koelle, Timothy Schacker, Connie Celum, Stacy Selke, Lawrence Corey, slizniční vylučování lidského herpesviru 8 u mužů .New England Journal of Medicine-listopad 9, 2000-Vol. 343, č. 19.
Obecné recenze:
Karen Antman, Yuan Chang, lékařský pokrok: Kaposiho sarkom. The New England Journal of Medicine-duben 6, 2000-Vol. 342, č. 14:1027-38
Boshoff, C., and Weiss, R. a. (1997). Etiologie Kaposiho sarkomu: současné porozumění a důsledky pro terapii. Molekulární Medicína Dnes. 3 (11), 488-94.
Boshoff, C., and Moore, P. S. (1998). Kaposiho herpesvirus spojený se sarkomem: nově rozpoznaný patogen. In a ‚AIDS Clinical Review 1997/1998A“ (P. a. Volberding and M. a. Jacobson, eds.), s. 323-347. Marcel Dekker, Inc, New York.
Cesarman, E., and Knowles, D. M. (1997). Kaposiho herpesvirus spojený se sarkomem: lymfotropní lidský herpesvirus spojený s Kaposiho sarkomem, primárním efuzním lymfomem a multicentrickou Castlemanovou chorobou. Semináře v diagnostické patologii. 14 (1), 54-66.
Ganem, D. (1997). Kshv a Kaposiho sarkom: konec začátku? Buňka. 91, 157-60.
Moore, P. S., and Chang, y. (1998). Kshv-kódované onkogeny a onkogeneze. Časopis Národního institutu pro rakovinu . 23, 65-71.
Moore, P. S., and Chang, y. (1998). Kaposiho sarkom (KS), herpesvirus spojený s KS a kritéria pro kauzalitu ve věku molekulární biologie. Americký žurnál epidemiologie . 147, 217-221.
Moore, P. S., and Chang, y. (1998). Antivirová aktivita tumor-supresorových drah: stopy z molekulárního pirátství KSHV. Trendy v genetice . 14 (4), 144-50.
Offermann, M. K. (1996). HHV-8: nový herpesvirus spojený s Kaposiho sarkomem. Trendy v mikrobiologii. 4 (10), 383-6.
Tappero, J. W., Conant, m. a., Wolfe, s. F., and Berger, T. G. (1993). Kaposiho sarkom: epidemiologie, patogeneze, histologie, klinické spektrum, stagingová kritéria a terapie. J.Am. Acad. Dermatol. 28, 371-95. (Před objevením KSHV).
Podrobnější Informace:
Schulz, T. F., Chang, Y., and Moore, P. S. (1998). Kaposiho herpesvirus spojený se sarkomem (KSHV / HHV8). V „lidských nádorových virech“ (D. J. McCance, ed.), s. 87-134. ASM Press, Washington D. C.
