Abstrakt
talasemie a další hemoglobinopatie představují důležitý zdravotní problém ve středomořských zemích, což představuje obrovskou emoční, psychologickou a ekonomickou zátěž pro jejich národní zdravotní systémy. Vývoj nových chelátorů v posledních letech měl zásadní dopad na léčbu talasemie a na kvalitu života pacientů s talasemií. Italské ministerstvo zdravotnictví podpořilo novou iniciativu a vytvořilo registr pro talasemické pacienty, který by sloužil jako nástroj pro vývoj nákladově efektivních diagnostických a terapeutických přístupů a pro definici pokynů podporujících nejvhodnější řízení chelatační terapie železem a správné použití dostupných chelatačních činidel železa. Tato studie představuje analýzu předběžných údajů shromážděných pro hodnocení současného stavu praxe chelace železa v Italské talasemické populaci a popisuje, jak se terapeutické intervence mohou značně lišit ve věkových skupinách různých pacientů.
1. Úvod
thalassaemia major je chronické progresivní onemocnění hemoglobinu vyžadující celoživotní krevní transfuze. Při absenci vhodné léčby je však přetížení železem klinickým důsledkem chronických transfuzí, které mohou způsobit významné poškození orgánů, morbiditu a úmrtnost. Historické údaje ukazují, že přetížení železem u pacientů závislých na transfuzi je nejen fatální, ale způsobuje časnou smrt obvykle spojenou se srdečními komplikacemi .
léčba chelací železa je nezbytná pro odstranění přebytečného železa, ale účinnost a úspěšnost léčby jsou vysoce závislé na typu a načasování léčby a také na dodržování léčby pacientem .
po mnoho let bylo k dispozici pouze jedno chelatační činidlo, deferoxamin (DFO). Přípravek DFO byl schválen pro klinické použití u pacientů s přetížením železem v důsledku častých krevních transfuzí (včetně talasemie a jiné vrozené anémie) a dosud podle stávajících národních nebo mezinárodních pokynů stále představuje standardní chelatační terapii železem. V posledních 50 letech se deferoxamin ukázal jako Bezpečný a účinný, což radikálně mění prognózu pacientů závislých na transfuzi. Navzdory tomuto benignímu profilu bezpečnosti a účinnosti však podávání rodičů s obtížemi infuzní pumpy (pro subkutánní infuzi přes noc 5 až 7 nocí / týden) vysoce zabraňuje optimální shodě, zejména u nejmladších pacientů. Navíc téměř 10-15% subjektů není schopno použít tento chelator kvůli přecitlivělosti nebo toxickým vedlejším účinkům a většina pacientů odmítá DFO kvůli špatné kvalitě života spojené s léčbou.
tyto obtíže vedly v posledních letech k hledání ústně spravovatelné sloučeniny. Výzkum vedl k identifikaci několika zajímavých molekul, ale mezi nimi byly na evropském trhu k dispozici pouze dvě látky: deferipron a deferasirox.
Deferipron (DFP) byl schválen v roce 1999 a po mnoho let byl jediným perorálním chelatorem dostupným v Evropě k léčbě pacientů, u nichž byl deferoxamin kontraindikován nebo vykazoval závažnou toxicitu. Jeho použití určilo významné zlepšení, pokud jde o dodržování předpisů a kvalitu života . Kromě toho existují klinické důkazy, že DFP je účinnější v ochraně proti kardiotoxicitě železa než DFO, čímž se zvyšuje přežití pacienta a snižuje se významná morbidita .
tato zjištění také stimulovala kombinované použití obou léčiv s cílem dosáhnout globálního zlepšení a snížení toxicity při léčbě přetížení železem. Kombinovaná terapie vychází zejména z pozorování, že pacienti mají variabilní odpovědi na vylučování železa a toxicitu u těchto dvou chelatačních látek a jejich kombinace by mohla zvýšit celkové vylučování železa a snížit toxicitu. Předpokládá se, že deferipron, schopný procházet buněčnou membránou, a tím dosáhnout zásob železa, které není dostupné pro DFO, by mohl přenášet tkáňové železo na deferoxamin v krevním oběhu, kde může být chelatován a nakonec vylučován .
v Itálii byl deferiprone zaveden v roce 1997 v rámci Národního kontrolovaného programu před schválením Evropského rozhodnutí o registraci. V té době bylo 532 pacientům z 86 klinických center předepsáno nové perorální chelatační ošetření. Do programu byli zařazeni pediatričtí pacienti (10,9% bylo ve věku 6-11 let), ale nebyly zařazeny žádné děti mladší 6 let .
v průběhu let se přípravek DFP, buď samotný, nebo v kombinaci s přípravkem DFO, stal preferovanou léčbou pro starší děti a dospělé, kteří potřebují snížit přetížení srdce železem. V roce 2010 Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) na základě důkazů ze sponzorovaných a spontánních klinických studií aktualizovala registrační dokumentaci, ve které uvádí, že „údaje z publikované literatury jsou v souladu s výsledky studií Apotex, které prokazují méně srdečních chorob a / nebo zvýšené přežití u pacientů léčených Ferriproxem než u pacientů s deferoxaminem“.
nedávno byl v Evropě schválen nový perorální chelatátor deferasirox (DFX) pro dospělé a děti starší 6 let při transfuzi 7 mL/Kg/die nebo více. Přípravek je rovněž schválen jako druhá linie pro děti ve věku 2-6 let s beta-talasemií a s transfuzí s méně než 7 mL/Kg/die nebo s jinou anémií závislou na transfuzi. Jeho dlouhý poločas (11-19 hodin) umožňuje udržovat plazmatické hladiny v terapeutickém rozmezí po dobu 24 hodin, což umožňuje pohodlné Perorální podání jednou denně. Dlouhodobé údaje neprokázaly žádné zvýšení nebo neočekávané nežádoucí účinky při léčbě deferasiroxem u pediatrických i dospělých pacientů, i když v poslední době byly vzneseny určité obavy ohledně některých důkazů cytopenie a renální toxicity . Zdá se, že DFX je preferovaným chelatátorem z hlediska shody a kvality života, i když nepříjemná chuť a vysoká míra závažných nežádoucích účinků gastrointestinální povahy snižují přijatelnost a obecně očekávané výhody.
dostupnost alternativních terapií s diferencovaným mechanismem účinku a tkáňovou citlivostí by mohla hrát klíčovou roli v neustálém zlepšování přežití a kvality života pacienta s talasou. Konsensuální pokyny týkající se optimálního využití dostupných chelátorů se však stále připravují.
bylo by velmi zajímavé identifikovat charakteristiku populací pacientů, které mohou nejlépe těžit z použití každého chelatátoru. Při nedostatku prospektivních kontrolovaných srovnávacích studií můžeme odvodit užitečné informace z analýzy současného použití různých chelatátorů a lékařského rozhodnutí, které je základem předpisu. Kritické hodnocení těchto současných použití, s ohledem na stávající pokyny a regulační ustanovení, by mělo podporovat odůvodněné použití těchto léků zachraňujících život.
1.1. Cíl studie
v Itálii je „meziregionální síť pro talasemii: HTA pro diagnostickou a terapeutickou intervenci pro přetížení železem“ projekt, který nedávno propagoval a založil italský ministr zdravotnictví. V rámci tohoto projektu byl navržen a zřízen registr pacientů s talasemií, který poskytuje flexibilní platformu pro hodnocení charakteristik a zvládání nemocí hlavního pacienta s talasemií, včetně využití různých chelatačních činidel. Mezi další shromážděné informace patří výsledek léčby, míra nežádoucích účinků, metodiky pro hodnocení ukládání železa a náklady na terapie. Projekt stále probíhá a konečné výsledky budou zveřejněny.
tato studie představuje předběžnou zprávu o prvním souboru údajů shromážděných v registru. Údaje byly použity k provedení studie prevalence zaměřené na hodnocení(a)demografické charakteristiky studované populace 11 a 5 let po zavedení dvou perorálních chelátorů DFP a DFX, B) současné řízení přetížení železem ve Velké kohortě pacientů různých věkových podskupin.
2. Materiály a metody
2.1. Design studie a místa
Toto je multicentrická průřezová studie o chelatační léčbě železem.
2.2. Populace ve studii
populace ve studii se skládá ze subjektů s potvrzenou diagnózou beta-talasemie major a pod jakoukoli chelatační léčbou v 15 zúčastněných klinických centrech:(i)Ospedale „Madonna delle Grazie“ U.S. Dipartimentale Ematologia-DH talassemia (Dr A. Ciancio),(ii)A. O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr. D. D ‚ Ascola),(iii)Ospedale „Cardarelli“ UOS Talassemia Pediatrica Ed emoglobinopatie Pediatriche (Dr. A. Filosa),(IV)A. O. R. n. „Cardarelli“ u. O. C. mikrocitémie (Dr. L. prossomariti),(v)OSP. „S. Eugenio“ U. O. Day hospital Talassemia (Dr. P. Cianciulli), (vi) komplexní operační jednotka genetiky a dětské imunologie—Mikrocytémie service Fakultní nemocnice „G.Martino“ (Dr. B. Piraino), (vii) Nemocnice Prezidium Immunotransfusion Center (Dr. A. Di Caro), (viii) regionální referenční centrum pro diagnostiku a léčbu hemoglobinopatií. A. o. v. brain (Dr. G. Calvaruso), (ix)U. O. C. hematologie-hemoglobinopatie, Nemocnice G. di Cristina, společnost národního významu a vysoké občanské specializace, Di Cristina, Ascoli-Palermo (z. Borsellino), (Ospedale Pitrolo),(xi)P.O. „S. Bambino“ U. O. C. Servizio di Talassemia (Dr. G. Colletta),(xii)Talassemia Azienda o. u. Policlinico (Dr. M. a. Romeo),(xiii) Azienda Ospedaliera O. C. R. SCIACCA U. O. S. di Talassemia (Dr. C. Gerardi),(xiv) A. O. Umberto I U. O. S. Talassemia (Dr. S. Campisi),(xv)P. O. s. Luigi—s. Curro‘ U. O. D. Talassemia (Dr. S. Anastasi).
vzhledem k tomu, že projekt je iniciativou podporovanou společností Basilicata, regiony, které byly první, které se připojily k registru, pocházely hlavně z jihu Itálie. Pro účely této studie jsou shromažďovány údaje z těchto prvních účastnických Center. K dnešnímu dni se k projektu připojila další hematologická klinická centra z celé Itálie a v současné době probíhá sběr dat.
pacienti, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo se účastnili intervenčních studií, byli z této studie vyloučeni.
2.3. Shromážděné údaje
pro každého pacienta byly shromážděny a analyzovány následující údaje: a) demografické charakteristiky (věk a pohlaví), b) informace o anamnéze, c) Údaje o chelatační terapii.
2.4. Pokyny a schválené indikace
podrobnosti o doporučených a schválených použitích tří různých chelatátorů jsou odvozeny z příslušných stávajících pokynů (Guidelines for the clinical management of thalassemia). Thalassaemia International Federation-2008; praktické pokyny pro zvládání přetížení železem při závažných a souvisejících poruchách talasemie. Italská hematologická společnost-2008 ; Konsensus view on choice or iron chelatation therapy in transfusional iron overload for dědičná anémie, UK Forum on hemoglobin Disorders—2008 ) a ze schváleného souhrnu údajů o přípravku (SmPC) dostupného v Itálii pro tyto tři léky.
2.5. Analýza dat
byla provedena popisná analýza podle věku, pohlaví, chelatačního činidla železa a referenčního centra s použitím poměrů pro kategorická data, střední a střední hodnoty jako centrální parametry tendence pro kontinuální data, směrodatná odchylka (SD) a minimální (min) a maximální (max) hodnoty jako disperzní parametry.
údaje byly shromážděny v souladu s postupy GCP (italský D.M. 15/07/97), pokyny pro klasifikaci a vedení observačních klinických studií (italský G. U. n. 76, 31/3/2008) a pokyny pro ochranu a zacházení s osobními údaji (italský dl 196/2003).
3. Výsledky a diskuse
3.1. Demografické informace
stejně jako v říjnu 2010 bylo v 15 italských klinických centrech účastnících se registru pacientů s talasemií registrováno celkem 981 subjektů, z nichž většina se nacházela na jihu Itálie (Tabulka 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
nejmenší centrum mělo v péči 10 pacientů a největší až 149 pacientů. Většina pacientů byla v péči pediatrických i dospělých pacientů, přičemž 4 centra měla pouze dospělé talasemické pacienty.
demografické charakteristiky populace pacientů zahrnutých do této studie jsou shrnuty v tabulce 2. Ve specifickém je rozložení pohlaví vyvážené mezi muži (47,2%) a ženami (52,8%). Globální průměrný věk (±SD) je 30,56 ± 10,47 let, přičemž nejmladší pacient ve věku 2 let a nejstarší pacient ve věku 60 let. Pediatrická populace představuje 11,5% studované populace (113 subjektů ve věku 2-18 let) a 95% pacientů ve věku 45 let nebo mladších.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
podrobnosti o věkové distribuci pacientů léčených chelatací železa jsou znázorněny na obrázku 1.
distribuce pacientů rozvrstvená podle věku a pohlaví.
na základě těchto údajů můžeme odvodit dvě hlavní úvahy. Především je patrné, že navzdory četným snahám o prevenci v průběhu let je 6% thalassemické populace v Itálii v současné době mladší 12 let a 11,5% pacientů v pediatrické podskupině. Druhé pozorování se týká průměrného věku populace pacientů, který je zvýšen na 30,56 ± 10,47. Bylo hlášeno, že průměrný věk pacientů se posunul z 5 let v roce 1965 na 27 let v roce 1995 . Vzhledem k tomu, že DFX byl v Itálii zaveden teprve nedávno, lze toto globální zvýšení průměrného věku připsat použití DFO a DFP.
3.2. Současná léčba přetížení železem
když byla populace pacientů zahrnutá do této studie (981 pacientů) analyzována z hlediska podstupování terapie, 495 pacientů vedlo k léčbě DFO (jako monoterapie nebo kombinovaná terapie). Podrobně 271 pacientů (27,6% z celkového počtu) dostávalo DFO, 185 (18,9%) bylo léčeno DFP a 304 subjektů (31,0%) dostávalo DFX(Tabulka 3). Kombinovaná léčba se dvěma chelatačními činidly železa byla podána 221 pacientům (22,5%), téměř výhradně jako kombinace deferoxaminu a deferipronu, které byly použity ve spojení (12,7%) nebo jako sekvenční terapie (9,5%). Bylo hlášeno, že pouze 3 (0,3%) pacienti v naší kohortě dostávali deferoxamin a deferasirox v sekvenční terapii.
|
||||||||||||||||||||||||
analýza centra ukazuje velkou variabilitu v normativním přístupu chelatační terapie mezi různými klinickými centry. Míra předepisování DFO se může lišit od 8,1% do 70,8% pacientů, zatímco míra předepisování monoterapie DFP se pohybuje od 3,8% do 49,5%, v závislosti na doporučujícím centru. DFX, Poslední schválený lék, se téměř výhradně používá jako monoterapie. Zdá se, že pouze kombinovaná terapie DFO + DFP je důsledněji předepisována.
rozdělení různých chelatačních činidel podle věku je znázorněno na obrázku 2. Zdá se, že dospělí pacienti jsou rovnoměrně rozděleni mezi čtyři dostupné terapeutické možnosti(tři chelátory v monoterapii plus kombinovaná léčba). Naopak u pediatrické populace existuje jasná preference předepisování perorálního chelatátoru (72,6%) a deferasirox je obecně preferovaným chelatátorem v této věkové skupině (64,6%).
chelatační léčba železem u pediatrické a dospělé populace.
tyto údaje naznačují, že v různých věkových skupinách existuje mnoho rozdílů, pokud jde o míru předepisování každého chelátoru železa. Tyto rozdíly lze vysvětlit pouze částečně na základě štítků schválených přípravků nebo stávajících klinických doporučení, jak je podrobně uvedeno v tabulce 4.
|
||||||||||||||||
v tomto ohledu předběžné výsledky strukturovaného rozhovoru, který vedeme se zúčastněnými klinickými centry, jehož cílem bylo prozkoumat zdravotní důvody pro změnu předepsané chelatační terapie železem, ukazují, že hlavním důvodem přechodu z DFO na perorální chelátor železa je téměř výhradně špatná shoda spojená s rodičovským lékem u mladších pacientů. Na druhé straně každý dotazovaný vyšetřovatel považuje přetížení srdce železem za důvod zahájení simultánní kombinované terapie (Projekt“ meziregionální síť pro thalassemii“, interní setkání, Řím, květen 2010). Tento normativní přístup potvrzuje, že lékaři přidělují deferipronu (používanému hlavně ve spojení s DFO) důležitou roli jako chelátor železa, zejména v případě srdečního rizika v důsledku přetížení srdce železem.
obrázek 3 objasňuje rozdíly mezi různými chelatačními léčbami v různých věkových skupinách.
chelatační léčba železa stratifikovaná podle věkové skupiny.
zejména srovnání míry předepisování odvozené z této studie s doporučenými použitími uvedenými v souhrnu údajů o přípravku a v pokynech zdůrazňuje následující.
2-5 let
ne více než 35% malé skupiny dětí mladších 6 let je v současné době pod monoterapií DFO, jediným chelatačním činidlem povoleným jako terapie první linie v této věkové skupině. Více než 60% z nich používá perorální chelatační léčbu (DFX), a protože toto použití není povoleno nebo doporučeno, mělo by být považováno za použití mimo označení.
kromě toho je použití DFO v kombinaci s DFP v této věkové podskupině velmi vzácné. Protože se v této věkové skupině neočekává žádné velké přetížení srdce železem, monoterapie by měla představovat jednodušší a nejvhodnější léčbu. Bohužel zatím jedinou monoterapií, která prokázala účinnost a bezpečnost v této věkové skupině, je DFO, pro které však noční subkutánní podání zůstává problémem pro nejmladší pacienty. Špatná shoda s DFO v této věkové skupině je problém, který tvrdí, že u mladších dětí provádí adekvátní orální chelatační studie.
6-11 let
monoterapie perorálním chelatorem je nejpoužívanější terapeutickou možností v této věkové skupině, přičemž až 13,5% pacientů užívajících DFP a 67,6% užívajících DFX(obrázek 3). Míra předepisování v této skupině prokazuje rychlé rozšíření mezi nejmladšími talasemickými pacienty nově prodávaného perorálně chelatačního činidla DFX (registrovaného v Evropě v roce 2006), Zvýhodněného hlavně pohodlným podáváním jednou denně, které umožňuje překonat problémy s dodržováním předpisů spojené s DFO, a pozitivně se porovnává s podáváním přípravku DFP třikrát denně.
12-17 let
chelatační terapie v této věkové podskupině sleduje podobný trend jako výše. Procento dospívajících užívajících deferoxamin je až 13% a perorální chelatační přípravky se používají u více než 70% dospívajících a dospívajících. Kombinovaná léčba DFO + DFP v adolescentní skupině se výrazně zvyšuje. Současné podávání představuje 11,3% léčby v této věkové skupině a sekvenční terapii 3,8%. Tyto údaje jsou v souladu s uznanou potřebou zahájit v této věkové skupině robustní chelatační program železa, aby se zabránilo srdečnímu poškození nebo v horších případech k nápravě zjevného přetížení srdce železem. Je však třeba poznamenat, že kombinované použití (simultánní i sekvenční) ještě není schváleno a spontánní údaje o bezpečnosti/účinnosti musí být potvrzeny dobře navrženými rozsáhlými kontrolovanými studiemi.
18-45 let
počet pacientů léčených DFO (užívaných samostatně nebo jako kombinovaná léčba s DFP) se zvyšuje s věkem a představuje 30-40% pacientů starších 26 let.
je zajímavé poznamenat, že orální chelatační praxe je radikálně odlišná u starších pacientů ve srovnání s nejmladšími. Použití DFP (samostatně nebo v kombinaci s DFO) představuje současnou terapii u 40% pacientů s talasemií závislých na transfuzi nad 18 let, zatímco DFX se používá pouze u 25% pacientů. Kombinované podávání dvou chelátorů (DFO + DFP) představuje terapii volby u téměř 25% jako u adolescentní skupiny.
a konečně, v naší kohortě byli dva pacienti starší 30 let léčeni kombinovanou terapií DFO/DFX (sekvenční modalita). Toto použití však není povoleno a jsou zaručeny příslušné studie k hodnocení bezpečnosti, účinnosti a přínosu/rizika.
>45 roky
použití DFO (samotného nebo v kombinaci) stále zůstává léčbou volby u pacientů s talasemií starších 45 let, následovanou DFP, která se používá u 24, 5% pacientů. Naopak použití DFX jako monoterapie se stává až 10%.
4. Závěry
tato studie zdůrazňuje, jak je DFO vyloučen z léčby mladších dětí a jak jsou preferovány perorální chelátory na základě očekávané výhody shody, a to i přes nedostatek schválení registrace. Tato výhoda dodržování předpisů je méně uznávána v případě DFP, který je často odmítnut z bezpečnostních důvodů. Agentura EMA však aktualizovala souhrn údajů o přípravku DFP, což jasně naznačuje potenciální nadřazenost v chelaci srdečního železa, jak je naznačeno také v současných pokynech, a bude zajímavé vyhodnotit v budoucích studiích, zda bude toto doporučení aplikováno na klinickou praxi.
Závěrem lze říci, že v posledních letech se hlavní změny v návycích na předpis týkají dramatického nárůstu používání nově schváleného perorálního chelatoru DFX; to je zvláště časté nejen u dříve nekontrolovaných pacientů (od 2 let věku), ale také u starších dětí a dospělých nahrazujících DFO.
tato studie navíc zdůrazňuje, kolik pacientů je stále předepisováno mimo označení. To je případ použití perorálního chelatátoru DFX ve věkové skupině 2-6 let (2,3% z celkové populace a 20,3% pediatrické populace) a pro všechna použití kombinovaného DFO+ DFP.
konečně je zajímavé poznamenat, že pacienti ve věku 45 a více let se zdráhají modifikovat svou současnou terapii, spočívající hlavně v DFO nebo DFP buď v monoterapii nebo v kombinaci. Tento důkaz přináší dva významné důsledky pro prognózu a bezpečnost pacienta. Na jedné straně použití dvou chelátorů s mírně odlišným mechanismem účinku významně prodloužilo celkové přežití pacientů s talasemií. Druhým pozorováním je, že při dosažení a-dobře kontrolované chelace se problém shody (který je u dospělé populace téměř úplný) stává zanedbatelným a udržování pohody se stává prvním cílem jak pro pacienty, tak pro předepisující lékaře.
poděkování
„meziregionální síť pro thalassemii: HTA pro diagnostickou a terapeutickou intervenci při přetížení železem“ byla spolufinancována italským ministerstvem zdravotnictví a italskou Nadací pro léčbu thalassemie „Leonardo Giambrone“ a koordinována regionem Basilicata.
