přínos transplantace ledvin nad 70 let

Abstrakt

pozadí. Transplantace ledvin obecně zlepšuje dlouhodobé přežití u pacientů s terminálním onemocněním ledvin. U pacientů starších 70 let jsou však k dispozici pouze omezené údaje, které přímo porovnávají potenciální přínos přežití transplantace oproti dialýze.

metody. Do studie byli zahrnuti všichni pacienti ve věku nad 70 let, kteří zahájili dialýzu v letech 1990 až 2005 a byli zařazeni na čekací listinu na transplantaci ledvin. Byly roztříděny podle časových období zařazení (1990-99 vs 2000-05). Míra přežití celkem 286 dialyzovaných pacientů byla analyzována pomocí Kaplan-Meierova modelu, stejně jako s časově závislým coxovým modelem. Byla provedena srovnání mezi těmi, kteří podstoupili transplantaci, a těmi, kteří tak neučinili, a dále mezi oběma časovými obdobími.

výsledek. Medián věku při zařazení byl 73,6 let (mezikvartilní rozmezí 72,3–75,6). Dvě stě třicet tři pacientů (81%) dostalo transplantaci ledvin během sledování. Příjemci transplantátu zaznamenali zvýšenou mortalitu v prvním roce po transplantaci ve srovnání s pacienty na čekací listině. Pacienti, kteří zahájili dialýzu v letech 1990 až 1999, neměli významný dlouhodobý přínos transplantace; HR pro úmrtí 1, 01 (0, 58-1, 75). Naproti tomu u těch, kteří zahájili dialýzu po roce 2000, byl významný dlouhodobý přínos transplantace; HR pro úmrtí 0, 40 (0, 19-0, 83), P = 0, 014.

závěry. Přežití po transplantaci ledvin u pacientů starších 70 let se během posledního desetiletí zlepšilo a nabízí výhodu přežití oproti dialýze. Naše zkušenosti podporují použití transplantace ledvin v této věkové skupině, pokud je přijato zvýšené časné pooperační riziko. Tato transplantační politika může být zpochybněna z prioritních důvodů.

Úvod

starší pacienti jsou zdaleka nejrychleji rostoucí populací vyžadující renální substituční terapii (RRT) jak v Evropě, tak v USA . Pacienti starší 65 let představují >15% čekajících pacientů v USA v roce 2009 ve srovnání se 7% v roce 1997 . Transplantace ledvin je obecně považována za léčbu volby jak s ohledem na přežití, kvalitu života, tak náklady . Pokud budou úspěšné, výhody transplantace ledvin se zdají být stejné u starších pacientů jako u mladých příjemců, ale údaje jsou omezené u příjemců transplantace ledvin starších 70 let.

většina zpráv porovnávajících přežití příjemců transplantace ledvin a dialyzovaných pacientů je založena na údajích registru z více Center a má velká omezení. Postup výběru a zpracování příjemců transplantátu se v jednotlivých centrech liší a totéž platí pro výběr imunosupresivních protokolů a následných postupů. Dialyzační léčba se také významně liší mezi centry. Tyto změny mohou mít podstatný vliv na přežití pacienta. Je zřejmé, že je neetické provádět prospektivní, randomizovaná kontrolovaná studie porovnávající dialýzu a transplantaci u způsobilých potenciálních příjemců transplantátu. Rikshospitalet je jediné transplantační centrum v Norsku, které obsluhuje 4,8 milionu obyvatel. Všichni kandidáti na transplantaci musí splňovat stejná kritéria pro přijetí a příjemci dostávají po transplantaci jednotnou léčbu a sledování. Během posledních 20 let bylo v našem centru transplantováno relativně velké množství pacientů starších 70 let . Primárním cílem této studie bylo posoudit účinek transplantace ledvin oproti pokračující dialýze na mortalitu u příjemců, kteří zahájili dialyzační léčbu ve věku 70 let nebo více a splnili požadavky na příjem aloštěpu ledvin. Sekundárním cílem bylo porovnat posttransplantační výsledek související s různými časovými obdobími, odrážející různé imunosupresivní protokoly, které byly použity během období studie.

materiály a metody

design studie

údaje o všech pacientech ve věku 70 let a starších, kteří nebyli dříve transplantováni, kteří zahájili dialýzu od roku 1990 v průběhu roku 2005 a byli přijati na čekací listinu transplantací, byly získány z norského registru ledvin. Byly provedeny analýzy přežití porovnávající pacienty, kteří zůstali na čekací listině, s pacienty, kteří byli transplantováni. U transplantovaných pacientů byly z nemocničních záznamů a norského registru ledvin získány další údaje týkající se komorbidity v době transplantace, imunosupresivní léčby a další údaje týkající se transplantačního postupu. Zahájení studie bylo stanoveno v době čekací listiny na transplantaci zemřelého dárce, v době přijetí k transplantaci žijícího dárce nebo na začátku dialýzy (poslední z nich). Všichni pacienti byli sledováni až do smrti nebo do konce studie (1. května 2008).

standardní imunosupresivní protokol po transplantaci ledvin v našem centru byl během studijního období změněn. V první éře (1990-99) dostali všichni příjemci trojitou imunosupresi cyklosporinem, azathioprinem a steroidy. Od roku 2000 byl azathioprin (AZA) zastaven a byl přidán intravenózní basiliximab (2000). Od roku 2001 dostávali všichni příjemci cyklosporin, steroidy a mykofenolát mofetil (MMF). Studovanou populaci jsme proto rozdělili do dvou skupin podle roku zahájení dialýzy(1990-99 versus 2000-05). Kromě toho jsme provedli Kaplan-Meierovu analýzu přežití u pacientů, kteří nakonec podstoupili transplantaci, a porovnali pacienty transplantované v letech 1990 až 1999 s pacienty, kteří byli transplantováni v letech 2000 až 2008.

dialyzovaní pacienti podstoupili hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu nebo jejich kombinaci, současně nebo postupně. Drtivá většina pacientů byla léčena hemodialýzou a ve statistické analýze jsme analyzovali peritoneální dialýzu a hemodialýzu společně jako jednu skupinu.

Statistika

pro porovnání skupin byl použit oboustranný nepárový t-test nebo Mann-Whitneyho test. Fisherův přesný test byl použit k analýze binárních dat. Údaje o přežití byly hodnoceny Kaplan-Meierovou metodou. Přežití ve skupině čekatelů bylo počítáno od začátku dialýzy nebo doby čekací listiny (poslední z nich) do smrti nebo cenzury v důsledku transplantace nebo ukončení studia (1. května 2008). Přežití v transplantační skupině bylo počítáno od doby transplantace do smrti nebo cenzury v důsledku ukončení studie (1. května 2008). Dále, data byla analyzována v časově závislém modelu Cox, cenzurování pacientů ze skupiny čekatelů v době transplantace. V časově závislém coxově modelu byla skupina čekatelů vybrána jako indikátor oproti transplantační skupině. Logistická regresní analýza byla použita k identifikaci rizikových faktorů pro epizody akutní rejekce. Analýzy byly realizovány pomocí SPSS® 15.0.

výsledky

od roku 1990 v průběhu roku 2005 zahájilo RRT v Norsku celkem 1979 pacientů ve věku 70 a více let. Na čekací listinu transplantací bylo přijato tři sta dvacet dva pacientů (16%). Třicet šest pacientů (11%) podstoupilo transplantaci preventivně. Zbývajících 286 pacientů bylo přijato k transplantaci a zařazeno na čekací listinu. Medián věku na začátku dialýzy byl 73,1 roku (mezikvartilní rozmezí 71,4–74,7). Medián věku při zařazení byl 73,6 let (72,3–75,6). Dvě stě třicet tři pacientů (81%) dostalo transplantaci během pozorovacího období. Třicet sedm pacientů (16%) dostalo ledvinu od žijícího dárce. Medián věku v době transplantace byl 74,3 let (mezikvartilní rozmezí 73,1–76,4). Výchozí údaje porovnávající pacienty, kteří podstoupili transplantaci, s pacienty, kteří tak neučinili, jsou uvedeny v tabulce 1. Základní údaje porovnávající dvě časová období jsou uvedeny v tabulce 2. Žádný pacient nebyl ztracen k následnému sledování.

přežití pacientů zařazených na transplantační čekací listinu

mezi pacienty, kteří zůstali na transplantační čekací listině (n = 286), byl medián přežití z čekací listiny 3,4 (3,0–3,8) let ve srovnání se 4,8 (3,8–5,9) let ve skupině po transplantaci (n = 233). Pětileté přežití bylo 31% u pacientů na čekací listině a 49% u příjemců transplantátu (Obrázek 1). V časově závislém coxově modelu jsme nezjistili žádný významný rozdíl mezi transplantační a čekací skupinou, přestože u transplantovaných pacientů byl trend směrem k celkovému sníženému riziku úmrtí; poměr rizik (HR) 0,78, 95% interval spolehlivosti (CI) 0,52-1,18, P = 0,25 . Proměnné identifikované jako významné / téměř významné rizikové faktory pro epizody akutní rejekce byly imunosuprese s AZA versus MMF; poměr šancí (OR) 2,79, 95% CI 1,56–5,38, P = 0,002, jakýkoli nesoulad HLA-DR; nebo 2,04, 95% CI 1,11-3,78, P = 0,023, věk dárce nad 60 let; nebo 2,05, 95% CI 1,09-3.86, P = 0,025 a cytomegalovirus (CMV) pozitivní dárce; nebo 2,11, 95% CI 0,98-4,57, P = 0,058. Následující další proměnné byly také testovány v modelu vícerozměrné logistické regrese bez významného dopadu: věk příjemce, žijící versus zemřelý dárce, pozitivní příjemce reaktivní protilátky (PRA), jakýkoli nesoulad HLA-A, jakýkoli nesoulad HLA-B a doba studené ischemie.

přežití podle roku transplantace / zahájení dialýzy

při kategorizaci studované populace do dvou skupin podle času zahájení dialýzy nebyl v první éře zjevný přínos transplantace (1990-99, n = 173); HR 1,01 (0,58–1,75). Naproti tomu mezi těmi, kteří zahájili dialýzu v letech 2000 až 2005, byl výrazný a významný přínos transplantace (n = 113); HR 0, 40 (0, 19–0, 83), P = 0, 014. Ve srovnání s pokračující dialýzou měli příjemci transplantací obou epoch v prvních 12 měsících po transplantaci zvýšenou mortalitu. Následné snížení mortality vede k přínosu přežití začínajícímu 3,5 roku po transplantaci v první éře (Obrázek 2) a po ∼2,5 roku v poslední éře (obrázek 3).

příjemci transplantátu byli rozděleni do podskupin podle doby, kdy byli transplantováni (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). Základní charakteristiky dvou transplantačních kohort jsou uvedeny v tabulce 3. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl , pokud jde o komorbiditu popsanou Charlsonovým indexem komorbidity, podíl přijímající ledvinu žijícího dárce nebo v nesouladu HLA-A,- B nebo-DR. Medián přežití po transplantaci se zvýšil z 3, 7 (3, 0–4, 4) let v letech 1990-99 na >6, 7 let v letech 2000-07 (obrázek 4).

medián přežití po době čekací listiny se ve skupině čekajících nezměnil podle začátku dialýzy; 3,4 (3,1–3,7) let v letech 1990-99 (n = 173) oproti 3,1 (1,8–4,4) let v letech 2000-05 (n = 113). Přežití po 1, 3 a 5 letech od transplantace v transplantační skupině a od začátku dialýzy ve skupině čekajících jsou uvedeny v tabulce 4. Dvacet jedna příjemců (18%) transplantovaných v letech 1990 až 1999 zemřelo během prvních 6 měsíců po transplantaci ve srovnání s devíti příjemci (8%) transplantovanými v letech 2000 až 2007(P = 0, 02). Z 21 úmrtí v první kohortě bylo 10 spojeno s infekcí (pět pneumonií, čtyři septikémie a jeden případ peritonitidy), všichni podstoupili rejekční léčbu. Všech devět úmrtí v poslední kohortě bylo způsobeno infekcí (čtyři pneumonie, čtyři septikémie a jedna nespecifikovaná infekce), čtyři z nich podstoupily rejekční léčbu.

diskuse

výsledky podporují představu, že alespoň během posledních 10 let se transplantace jeví jako prospěšná a zlepšuje přežití pacientů u pacientů starších 70 let. Předpokladem je řádná transplantace pacientů k zajištění celkové zdravotní způsobilosti pro takový zákrok. Počet starších pacientů vyžadujících RRT se celosvětově zvyšuje. Tento trend bude pravděpodobně pokračovat. Při současném nedostatku orgánů může být obtížné najít argumenty ve prospěch použití dárcovské ledviny u pacienta s omezenou délkou života,jako je starší pacient. Naše údaje mohou odůvodnit použití transplantace ledvin u pacientů starších 70 let. Kromě výhody přežití se obecně uznává, že jak kvalita života, tak náklady se zlepšují transplantací, ale tyto faktory nebyly předmětem této studie. Jeden může namítnout, že pacientům ve vysokém věku by neměla být nabídnuta transplantace ledvin kvůli nedostatku orgánů, který postihuje mnoho mladých pacientů čekajících na transplantaci ledvin. V naší zemi však aktivní politika transplantace ve vysokém věku nevedla ke zvýšení čekací listiny.

starší příjemci transplantovaných ledvin měli zvýšené riziko úmrtí během prvního roku po transplantaci ve srovnání s věkem odpovídajícími dialyzovaným pacientům, kteří zůstali na čekací listině. To je v souladu s tím, co bylo popsáno v předchozích analýzách registru . V první éře nebyl žádný přínos pro přežití, na rozdíl od podstatného přínosu v poslední éře od roku 2000. Jedním z možných vysvětlení byla změna imunosupresivního protokolu v roce 2000. Je dobře známo, že akutní rejekce během prvních 3 měsíců po transplantaci je hlavním rizikovým faktorem předčasné smrti u starších příjemců ledvin . Když byla AZA nahrazena basiliximabem nebo MMF, frekvence epizod akutní rejekce byla snížena o 50%. Riziko úmrtnosti zůstalo v bezprostředním pooperačním období zvýšené A stalo se srovnatelným s rizikem úmrtí na dialýze během prvního roku, než se výrazně snížilo na příznivý dlouhodobý účinek. Podobné zjištění bylo hlášeno v mezníkové studii publikované Wolfe et al. kde zaznamenali o 61% nižší riziko úmrtí 18 měsíců po transplantaci ve srovnání s dialýzou u pacientů ve věku 60-74 let.

orgány od starých dárců jsou obvykle přiděleny starším příjemcům. Bylo navrženo, že starší příjemci jsou kvůli méně aktivnímu imunitnímu systému méně náchylní k rozvoji akutní buněčné rejekce ve srovnání s mladšími příjemci. V Nizozemské studii publikované v roce 2001 však autoři tvrdí, že starší ledviny jsou imunogenní, a proto vyžadují intenzivnější imunosupresi . V prvním protokolu programu Eurotransplant Senior (ESP) byly ledviny přiděleny lokálně bez shody HLA, aby se získala krátká doba ischemie . Tento postup vedl k vysokému procentu akutního odmítnutí. V nedávné analýze dat ESP, Pratschke et al. popište původně výraznou imunitní odpověď u starších příjemců, kteří dostávají štěpy od starších dárců . V novém protokolu (EBOP) je v alokačním protokolu zavedena plná kompatibilita HLA-DR, aby se snížilo riziko epizod rejekce, a tím se snížila potřeba rejekční terapie a další riziko komplikací způsobených infekcí . Naše výsledky podporují názor, že imunologické faktory jsou důležité, zejména u starších příjemců transplantátů. Kromě adekvátní kompatibility s HLA naše výsledky také naznačují, že je důležité, aby starší příjemci dostávali adekvátní imunosupresi včas, aby se snížily epizody akutního rejekce. Příliš silná imunosupresivní léčba může způsobit infekční komplikace. Relativní riziko úmrtí příjemců transplantátu ve srovnání s dialýzou bylo vyšší v prvních 6 měsících v kohortě, která dostávala nejsilnější imunosupresivní režim, a všechna úmrtí byla způsobena infekcemi. Absolutní počet úmrtí v prvních 6 měsících byl však u příjemců transplantovaných v letech 2000 až 2007 nižší a absolutní počet úmrtí souvisejících s infekcemi byl v období 1990-99 a 2000-07 téměř stejný.

vysoký věk dárce a prodloužená doba dialýzy před transplantací se ukázaly jako rizikové faktory pro špatný výsledek, zejména u starších příjemců . V této studii jsme nezjistili žádný rozdíl, pokud jde o čas na dialýze, ale jak věk dárce, tak podíl dárců starších 60 let byly v letech 2000-07 významně vyšší (Tabulka 3). Prevalence zpožděné funkce štěpu byla v poslední době výrazně vyšší. Navzdory negativnímu vlivu těchto proměnných bylo přežití v poslední době podstatně lepší, což podpořilo návrh, že adekvátní imunosuprese, aby se zabránilo epizodám odmítnutí, je u starších příjemců nesmírně důležitá.

zpočátku existovala přísná kritéria pro přijetí chronické dialyzační terapie a měla být uvedena pro transplantaci ledvin. Postupně se tato kritéria uvolnila a dnes máme jen velmi málo absolutních kontraindikací k RRT. To vedlo k celkovému zvýšení věku a komorbidity osob na čekací listině. Transplantace starších pacientů je vážným etickým problémem v souvislosti s nedostatkem orgánů. Dilema vzniká, když přidělení ledviny ve prospěch starší osoby nevyhnutelně „poškozuje“ mladého člověka, který proto nedostává transplantaci a nadále čeká na vhodný orgán. Na druhé straně starší pacienti s konečným onemocněním ledvin (ESRD) častěji umírají na čekací listině, a proto je důležité co nejvíce zkrátit čekací dobu. Může být možné zvýšit fond orgánů zvýšením počtu dárců rozšířených kritérií (ECD). Přijímání a transplantace ledvin od ještě starších dárců starším příjemcům je jednou z příležitostí a v nedávné publikaci našeho centra jsme prokázali, že ledviny od dárců starších 75 let by mohly být použity s přijatelnými výsledky u starších příjemců . Taková politika by mohla umožnit přidělit ECD ledviny starším příjemcům na čekací listině zemřelých dárců, a tím zkrátit jejich čas na dialýze. Poskytování orgánů „nižší kvality“ starším příjemcům vyvolává další morální a etické argumenty, ale v několika zemích již byla přijata politika „old-for-old“ a starší kandidáti na transplantaci patří mezi ty, kteří s největší pravděpodobností získají optimální výhody z ledvin ECD .

některé metodologické otázky si zaslouží pozornost. Za prvé, všichni pacienti v transplantační skupině byli nějakou dobu před transplantací léčeni dialýzou. Proto v Kaplan-Meierově analýze mají pacienti po transplantaci delší celkový čas na RRT než pacienti ve skupině čekajících. To může zkreslit výsledky Kaplan-Meierovy analýzy ve prospěch těch, kteří nejsou transplantováni. Za druhé, v důsledku našeho studijního návrhu splnili všichni pacienti, transplantovaní nebo ne, stejná kritéria výběru. Mezi transplantační a čekací skupinou nebyl žádný rozdíl, pokud jde o věk v době čekání nebo čas od začátku dialýzy do čekací listiny. V transplantační skupině však byl trend k vyššímu podílu pacientek a pacientek na peritoneální dialýze. Kromě toho byla významně vyšší prevalence diabetes nefropatie u těch, kteří nebyli transplantováni. Navzdory tomu považujeme rozdíly mezi skupinami za malé, zejména v prostředí retrospektivní studie. Studie je navíc z jediného transplantačního centra. To by také mohlo být považováno za omezení studie. Lze tvrdit, že studie popisuje výsledky transplantační politiky, která se nevztahuje na žádné jiné země nebo transplantační centra. Nicméně skutečnost, že všichni pacienti byli léčeni ve stejném transplantačním centru, podle stejných kritérií pro přijetí a stejného standardního imunosupresivního protokolu, činí data robustní a posiluje studii. Kromě toho robustní a kompletní národní registr pacientů s RRT také umožnil dokončit studii, aniž by pacient ztratil sledování.

závěr

Závěrem lze říci, že starší pacienti starší 70 let na dialýze, kteří splňují stanovená lékařská kritéria pro čekací listinu, budou mít prospěch z transplantace ledvin ve srovnání s pokračující dialýzou. Existuje výrazný přínos dlouhodobého přežití, který je velmi významný po zavedení novějších imunosupresivních protokolů. Transplantace by měla být upřednostňována jako léčba volby také u starších pacientů s ESRD vzhledem k dostatečnému zásobování orgánů.

práce byla podpořena granty z Helse Sør-Øst RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen pro nyresyke og transplanterte a od založení Agnethe a Einar Magnesen/Gerd Stamnes a Erling Brodwall. Dr. Friedo W. Dekker, Oddělení klinické epidemiologie, Leiden University Medical Center; Leiden, Nizozemsko poskytlo podstatnou pomoc při navrhování a interpretaci analýz přežití.

prohlášení o střetu zájmů. Žádný deklarován.