přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem KRAS divokého typu je identické po sekvenční léčbě cetuximabem a bevacizumabem bez ohledu na sekvenci-retrospektivní jednocentrová studie

Abstrakt

cíl: Zkoumat celkové přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem KRAS divokého typu (mCRC) po sekvenčním podávání bevacizumabu a cetuximabu v průběhu léčby.

metody: dvacet šest pacientů s mCRC, kteří dostávali jak bevacizumab, tak cetuximab v gastrointestinální nemocnici Sun Yat-sen University, bylo retrospektivně analyzováno. Skupinu a (n = 8) tvořili pacienti, kteří dostávali bevacizumab jako první, a skupinu B (n = 18) tvořili pacienti, kteří dostávali cetuximab jako první. Byla porovnána míra objektivní odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití.

výsledky: výchozí charakteristiky mezi oběma skupinami byly statisticky podobné. Objektivní odpověď u pacientů ve skupinách a A B byla 62, 5% a 66, 6% (P = 0, 132). Medián přežití bez progrese u pacientů ve skupinách a A B byl 13 a 10 měsíců (P = 0, 798). Medián celkového přežití pro celou kohortu byl 42 měsíců, 44 měsíců pro skupinu A a 39 měsíců pro skupinu p B ( P = 0, 862) pacientů. Pacienti ve věku <40 let měli horší přežití než pacienti ve věku ≥40 let (22 vs. 44 měsíců; P = 0, 029). Pacienti se synchronními metastázami měli horší přežití než pacienti s metachronními metastázami (nedosažení a 36 měsíců). Ve vícerozměrných analýzách zůstaly synchronní metastázy a věk statisticky významné. Poměr rizik pro synchronní metastázy byl 4, 548 a HR u pacientů ve věku ≥40 let byl 0, 237.

závěr: delší střední doba přežití byla pozorována u pacientů bez ohledu na cílenou sekvenci léčby, což vyžaduje další vyšetřování.

Úvod

Bevacizumab a cetuximab jsou dvě monoklonální protilátky, které cílí na vaskulární endoteliální růstový faktor a receptor epidermálního růstového faktoru . I když mají různé mechanismy účinku, obě léky se běžně používají v kombinaci s chemoterapií první linie u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) s nádory KRAS divokého typu exon 2 . S těmito dvěma protilátkami, stejně jako třemi tradičními cytotoxickými léky včetně fluorouracilu, oxaliplatiny a irinotekanu, se přežití pacientů s divokým typem KRAS exon 2 mCRC výrazně zlepšilo a blížilo se 30 měsícům .

byly provedeny rozsáhlé studie ve studiích fáze II a III, které zkoumaly účinky zahájení léčby buď bevacizumabem nebo cetuximabem jako terapie první i druhé linie. Dvě přímé srovnání fáze III ve studiích s bevacizumabem a cetuximabem se pokusily posoudit účinky, ale nedospěly ke stejným závěrům . Zkouška FIRE-3 byla provedena Heinemannem et al . to srovnávalo léčbu kyselinou folinovou, fluorouracilem a irinotekanem (FOLFIRI) s cetuximabem nebo bevacizumabem u pacientů s divokým typem KRAS exon 2 . Ačkoli podíl pacientů, kteří vykazovali objektivní odpověď, nevykazoval významně odlišné výsledky mezi skupinami FOLFIRI-cetuximab a FOLFIRI-bevacizumab, bylo ve skupině FOLFIRI-cetuximabu pozorováno delší celkové přežití . Nicméně tvrzení, že cetuximab a bevacizumab jsou zaměnitelné látky v nastavení první linie mCRC, je podpořeno výsledky studie CALGB/SWOG 80405 . Tyto studie vyvolaly řadu debat o tom, co způsobilo různé výsledky a jak řídit klinickou praxi. Ačkoli se jednalo o vysoce kvalitní studie, nevýhodou obou je, že léčba druhé linie, která hraje stále významnější roli při prodlužování celkového přežití pacientů s mCRC, nebyla oprávněná.

tato studie byla provedena za účelem zkoumání celkové doby přežití u pacientů, kteří jsou postupně podáváni jak s bevacizumabem, tak s cetuximabem.

pacienti a metody

populace pacientů

pacienti s mCRC divokého typu KRAS exon 2, kteří byli léčeni paliativním aim a kteří dostávali cetuximab i bevacizumab postupně, byli vybráni z databáze University Gastrointestinal Hospital Sun Yat-sen od ledna 2009 do dubna 2013 pro tuto retrospektivní studii. Studie byla schválena lékařskou etickou Radou gastrointestinální Nemocnice Sun Yat-sen University. Byly zaznamenány základní klinické patologické faktory včetně pohlaví, věku, hladiny rakovinového antigenu-199 (CA199), hladiny hemoglobinu, hladiny karcinoembryonálního antigenu (CEA) a hladiny laktátdehydrogenázy.

chemoterapeutické režimy

režim doublet sestával z fluorouracilu (5-FU) (včetně kapecitabinu) v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotekanem a byl páteří chemoterapie. Spolu s touto terapií, 5,0 mg / kg bevacizumab každé dva týdny nebo 7.Bylo podáváno 5 mg/kg každé tři týdny. Dávka cetuximabu byla 500 mg / m2 každé dva týdny nebo 400 mg / m2 první týden a 250 mg / m2 každý následující týden. Pacienti užívající bevacizumab před cetuximabem byli zařazeni do skupiny a; pacienti užívající cetuximab před bevacizumabem byli zařazeni do skupiny B.

KRAS mutační analýza

primery pro amplifikaci a sekvenování zakončení SANGEROVA dideoxy řetězce genu KRAS byly vpřed: 5′- GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ a zpět: 5′-ATGTTCTAATATAGTCACATTTTC-3′ pro kodon 12 a 13. Polymerázová řetězová reakce (PCR) byla provedena za použití 100 ng genomové DNA jako šablony. Každá směs obsahovala 10 pmol každého primeru. Reakce byly provedeny v celkovém objemu 31,45 µl .Amplifikační reakce byly následující: počáteční denaturační cyklus 95°C po dobu 5 minut; 45 cyklů 94°C po dobu 25 s, 58°C po dobu 25 s, 72°C po dobu 25 s; a konečný prodlužovací cyklus při 72°C po dobu 10 minut. Produkty PCR byly poté vyčištěny a podrobeny přímému sekvenování pomocí automatického sekvenceru (genetická analýza ABI-3730, aplikované biosystémy).

klinické hodnocení a následné sledování

všichni pacienti dostávali CT hrudníku, břicha a pánve nebo PET/CT vyšetření ke shromáždění základních údajů a byli přehodnoceni v 1, 5–3měsíčních intervalech podle klinických projevů a rozhodnutí lékařů. Kromě výše uvedených testů se hodnocení skládala z příslušné anamnézy, fyzikálního vyšetření, počtu krevních buněk, hodnocení chemie krve, CEA a CA190. Kritéria RECIST 1.1 byla použita k definování účinnosti jako úplná odpověď (CR), částečná odpověď (PR), stabilní onemocnění (SD) a progrese onemocnění (PD). Přežití bez progrese (PFS) bylo definováno jako doba od data léčby do data progrese onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co se stalo dříve. Celkové přežití (OS) bylo definováno jako doba od data diagnózy mCRC do smrti.

statistické analýzy

statistické analýzy byly provedeny pomocí SPSS 17.0. Kategorická data byla analyzována pomocí Fisherových přesných testů. Průběžná data byla analyzována pomocí studentského t testu. Křivky přežití byly generovány podle metody Kaplan-Meier, a univariate distribuce přežití byly porovnány pomocí log-rank testu. Poměr rizik (HRs) a 95% intervaly spolehlivosti (CIs) pro jednorozměrné a vícerozměrné modely byly vypočteny pomocí regrese proporcionálních rizik Cox. Všechny hlášené hodnoty P jsou oboustranné a hodnoty p < 0,05 jsou považovány za statisticky významné.

výsledky

charakteristiky pacientů

bylo přijato dvacet šest pacientů, zahrnující 9 žen a 18 mužů. Věk se pohyboval od 26 do 74 let se středním věkem 48 let. Jedenáct pacientů mělo při počáteční diagnóze více než dva orgány zapojené do nemoci. Osm pacientů zahájilo léčbu bevacizumabem (skupina A) a 18 začalo s cetuximabem (skupina B). Základní charakteristiky se mezi oběma skupinami významně nelišily, pokud jde o věk, pohlaví, diferenciaci, zapojené orgány, synchronní metastázy a úroveň CEA ( Tabulka 1 ).

objektivní odpověď

CR byla pozorována u jednoho pacienta (12,5%) a PR byla pozorována u čtyř pacientů (50%) ve skupině a.ve skupině B nebyla žádná CR, ale PR byla pozorována u 12 z 18 (66).6%) pacientů. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl, pokud jde o objektivní odpověď (P = 0,132). V žádné skupině nebyla zaznamenána žádná PD.

přežití bez progrese

medián doby sledování kohorty byl 31 měsíců. Všichni pacienti měli PFS a mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl v PFS. Medián PFS u pacientů ve skupině a byl 13,0 (95% CI: 7,5-18,5)a 10,0 (95% CI: 6,5-13,5) (P = 0,798; Obrázek 1).

celkové přežití

medián OS pro celou kohortu byl 42 měsíců (95% CI: 32-51, 99) se 44 měsíci (95% CI: 10,7–73.3) ve skupině A a 39 měsíců (95% CI: 20,8-57,2) ve skupině B. mezi oběma skupinami nebyl žádný významný rozdíl (P = 0,862; Obrázek 2). Naproti tomu analýza podskupin ukázala, že pacienti ve věku ≥40 let měli významně lepší OS než pacienti ve věku <40 let, medián OS byl 44 měsíců (95% CI: 34,4-53,6)a 22 měsíců (95% CI: 11,7–32,3) (P = 0,029; obrázek 3). Pacienti se synchronními metastázami (medián OS: 36 měsíců, 95% CI: 19,7–52,3) měli horší přežití než pacienti s metachronními metastázami (medián OS nebyl dosažen, P = 0,038; obrázek 4). Když věk, diferenciace, úroveň CEA, zapojené orgány a synchronní nebo nesynchronní metastázy byly analyzovány pomocí vícerozměrných analýz, synchronní metastázy a věk zůstaly významné. HR pro synchronní metastázy byla 4, 548 (95% CI 1:.147-18. 034) a HR pro věk ≥40 let byl 0, 237 (95% CI: 0, 060–0, 928).

diskuse

kombinace chemoterapeutických režimů a monoklonálních protilátek prokázaly svou účinnost pro zlepšení klinických výsledků pacientů s mCRC a vedly k dosažení celkové doby přežití > 30 měsíců . Biologická léčiva kombinovaná s chemoterapeutickými režimy doublet se stala první volbou pro většinu pacientů; nicméně, u pacientů s divokým typem KRAS, terapie začínající buď cetuximabem nebo bevacizumabem byla rozsáhle studována ve studiích fáze II a III, jak jako terapie první – a druhá linie. S výhradou znalosti stavu KRAS nádoru by mělo být cílené činidlo, s nímž lze kombinovat chemoterapii první linie, stále vybráno na základě hodnocení pacienta a lékaře poměr rizika:přínosu cetuximabu ve srovnání s bevacizumabem u jednotlivých pacientů.

stav debaty o tom, který lék je lepší, zůstává stejný jako před 10 lety, kdy byly Oxaliplatina i irinotekan schváleny pro léčbu mCRC první linie . Bitva mezi oxaliplatinou a irinotekanem se zastavila poté, co studie GERCOR V308 ukázala identické výsledky obou léčebných postupů. Krátce poté Grothey et al vytvořili model, který ilustroval, že strategie zpřístupnění všech aktivních látek pacientům s pokročilým mCRC se jeví jako důležitější než použití kombinované terapie založené na irinotekanu nebo oxaliplatině předem . Z výsledků naší současné studie se domníváme, že strategie zpřístupnění všech aktivních látek je v éře pěti léčiv stále použitelná a velmi důležitá. Když byli pacienti vystaveni pěti aktivním lékům, bez ohledu na to, která protilátka (bevacizumab nebo cetuximab) byla použita jako první, medián celkového přežití dosáhl 42 měsíců (95% CI: 32-51, 99). Z hlášených klinických studií byla zaměřena pouze léčba první linie; nebyla definována žádná léčba druhé linie, i když je velmi důležitá pro celkové přežití pacientů s mCRC. Výsledky studie STRATEGIC-1 provedené skupinou GERCOR, ve které jsou porovnávány dvě strategie spíše než dvě drogy, dosud nejsou k dispozici.

naše výsledky také naznačují, že pacienti s metachronními metastázami mají významně lepší míru přežití než pacienti se synchronními metastázami. Medián celkového přežití u pacientů s metachronními metastázami nebyl dosažen po posledním sledování. Výsledek je v souladu s výsledky jiných zpráv, ale to, zda je to kvůli prognostickým rozdílům nebo rozdílům v chemosenzitivitě, vyžaduje další vyšetřování. Další indikací je rozdíl v mediánu celkové míry přežití mezi pacienty mladšími 40 let a pacienty staršími 40 let. Starší pacienti měli lepší celkové přežití 48 měsíců, zatímco mladší pacienti měli střední celkové přežití pouze 22 měsíců. Může to být způsobeno skutečností, že nádorové buňky vznikající u mladších pacientů mají agresivnější biologické rysy; studie však prokázaly kontroverzní výsledky . Fu et al . bylo zjištěno, že pacienti mladší než 35 let, kteří byli diagnostikováni s CRC, měli horší prognózu kvůli vyššímu podílu nádorů v pokročilém stadiu . Když byla provedena fázová analýza, bylo zjištěno, že mladí dospělí pacienti s CRC měli horší výsledek, pouze pokud měli nádory ve stadiu IV . Nicméně naše studie prokázala extrémně velký rozdíl mezi oběma skupinami (22 vs 48 měsíců), což zdůrazňuje, že mladší pacienti potřebují účinnější léčbu.

naše současná studie je omezena retrospektivní analýzou s malou velikostí vzorku. Závěry z této studie však vyžadují další vyšetřování.

poděkování

studie byla podpořena čínskou národní přírodovědnou nadací (č. 81472249)

prohlášení o střetu zájmů: žádné deklarováno .