komentář
Levetiracetam v těhotenství: výsledky registrů epilepsie a těhotenství ve Velké Británii a Irsku.
Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurologie2013; 80 (4): 400-405. 10.1212 / WNL.0b013e31827f0874.
: Levetiracetam je širokospektrální antiepileptikum (AED), které je v současné době licencováno ve Spojených státech a Velké Británii a Irsku pro použití jako doplňková léčba fokálních záchvatů a myoklonických záchvatů nebo generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, které se vyskytují jako součást generalizovaných epilepsických syndromů. Ve Spojeném království a Irsku je také licencován jako monoterapeutická léčba záchvatů s ohniskovým nástupem. Předchozí malé studie naznačují nízké riziko závažných vrozených malformací (MCM) při použití levetiracetamu v těhotenství. METOD: Registry epilepsie a těhotenství ve Velké Británii a Irsku jsou prospektivní, observační registrace a následné studie, které byly vytvořeny za účelem stanovení relativní bezpečnosti všech AED užívaných v těhotenství. Zde uvádíme naše kombinované výsledky expozice levetiracetamu v prvním trimestru od října 2000 do srpna 2011. Výsledky: výsledky byly k dispozici pro 671 těhotenství. Z nich bylo 304 vystaveno levetiracetamu v monoterapii a 367 bylo vystaveno levetiracetamu v kombinaci s alespoň jedním dalším AED. Ve skupině s monoterapií byly 2 MCM (0, 70%; 95% interval spolehlivosti 0,19%-2,51%) a 19 ve skupině s polyterapií 5,56% (3,54% -8,56%) . Četnost MCM ve skupině s polyterapií se lišila podle režimu AED, s nižšími četnostmi, pokud byl levetiracetam podáván s lamotriginem (1,77%; 95% CI 0,49% -6,22%) než při podávání s valproátem (6,90%; 95% CI 1,91% -21,96%) nebo karbamazepinem (9,38%; 95% CI 4,37% -18,98%). Závěr: Tato studie u významného počtu exponovaných těhotenství potvrzuje nízké riziko MCM při použití levetiracetamu v monoterapii v těhotenství. Riziko MCM je vyšší, pokud je levetiracetam užíván jako součást polyterapeutického režimu, i když ke stanovení rizik jednotlivých kombinací je zapotřebí další práce. S ohledem na MCM lze levetiracetam užívaný v monoterapii považovat za bezpečnější alternativu k valproátu u žen s epilepsií v plodném věku.
in utero bylo prokázáno, že expozice antiepileptikům první generace (AED) zvyšuje riziko vrozených malformací a kognitivních deficitů (1). Riziko závažných vrozených malformací s expozicí AED se odhaduje na 4 až 9 procent ve srovnání s rizikem pozadí 1 až 2 procenta (2). Prenatální expozice různým AED starší generace byla spojena s různými malformacemi. Například riziko spina bifida se zvyšuje s expozicí valproátu, digit hypoplazie s fenytoinem, orálních rozštěpů s fenobarbitalem a defektů neurální trubice s karbamazepinem (3). Nedávné údaje navíc naznačují, že expozice plodu valproátu může zvýšit riziko autismu (4) a může ovlivnit kognitivní schopnosti dítěte (1). Až donedávna však byly údaje o bezpečnosti AED novější generace omezené, s výjimkou lamotriginu (5). Lamotrigin je již několik let stále více předepisován ženám s epilepsií, které jsou v plodném věku, zatímco údaje o dalších nových AED, zejména levetiracetamu, se hromadí.
Levetiracetam je schválen jako doplňková léčba myoklonických, primárních generalizovaných a parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní. Jeho Farmakokinetické vlastnosti usnadnily jeho široké klinické použití. Například levetiracetam má lineární farmakokinetiku a rychlý nástup účinku, je zcela vylučován ledvinami, nereaguje s jinými léky, může být podáván intravenózně nebo perorálně (6), je hmotnostně neutrální, nemá kognitivní vedlejší účinky a nevyžaduje monitorování hladiny v krvi. Tyto atributy učinily levetiracetam výhodnou léčbou první linie AED pro mnoho lékařů, a to i přes jeho indikaci jako doplňkovou terapii ve Spojených státech. Proto je velmi důležité posoudit bezpečnost levetiracetamu v těhotenství.
Mawhinney et al. nedávno zveřejněné důležité údaje o bezpečnosti levetiracetamu během těhotenství z registrů epilepsie a těhotenství ve Velké Británii a Irsku, které doplňují další zprávy zveřejněné od roku 2010 (tabulka). Autoři shromáždili výsledné údaje o 671 ženách, které otěhotněly během léčby levetiracetamem v monoterapii (304 těhotenství) nebo jako součást AED polyterapie (367 těhotenství). V rámci této studie nezaznamenali hladiny AED v séru ani kouření a užívání alkoholu. Ve skupině s monoterapií byly dva případy s velkými vrozenými malformacemi (0 , 7%; 95% interval spolehlivosti, 0, 19–2, 51%) a ve skupině s polyterapií bylo 19 (5, 56%; CI, 3, 54–8, 56%). Polyterapie, včetně levetiracetamu, byla spojena se zvýšenou pravděpodobností porodu císařským řezem (126 případů) ve srovnání s monoterapií levetiracetamem (73 případů) (p < 0, 05, χ2). Dávka levetiracetamu ve skupině s monoterapií navíc neovlivňovala průměrnou porodní hmotnost ani průměrný gestační věk. Průměrná denní dávka levetiracetamu byla 3 000 mg pro případy závažných malformací, 1 148 mg pro případy menších malformací a 1 680 mg pro případy bez malformací. Ačkoli existuje jasný trend, že vyšší dávky jsou spojeny s velkými malformacemi, tato čísla se statisticky významně nelišila (p = 0, 09). Kromě toho byly vyšší dávky levetiracetamu ve skupině s polyterapií spojeny se zvýšeným rizikem spontánního potratu (p = 0, 02), ale ne se závažnými malformacemi (p = 0, 19). Ve skupině s polyterapií kontrola záchvatů, včetně specificky generalizovaných tonicko-klonických záchvatů v prvním trimestru, nekorelovala s rizikem velkých vrozených malformací. Pokud jde o různé kombinace AED u pacientů léčených polyterapií, závažné malformace se vyskytly pouze u 1, 8% pacientů léčených levetiracetamem a lamotriginem ve srovnání s 6, 9% pacientů léčených levetiracetamem a valproátem, 9, 4% pacientů léčených levetiracetamem a karbamazepinem a žádná z 20 těhotenství vystavených levetiracetamu a topiramátu. Jedno z dětí vystavených levetiracetamu a lamotriginu má mnohočetné abnormality. Je třeba poznamenat, že zatímco údaje o expozici levetiracetamu u potkanů a králíků prokázaly zvýšené riziko kostních abnormalit, tyto abnormality byly pozorovány u dávek levetiracetamu na plochu, které jsou 12krát vyšší než maximální doporučená dávka u lidí (2). U lidí byly ze všech případů hlášených v různých registrech (tabulka) hlášeny pouze tři případy kostních abnormalit souvisejících s expozicí plodu levetiracetamu v prvním trimestru registrem Union chimique Belge (UCB) (7).
tabulka.
závažné vrozené vady spojené s expozicí levetiracetamu
míra závažných vrozených malformací spojených s expozicí monoterapii levetiracetamem hlášená společností Mahhinney et al. (0, 7%) je srovnatelná s populací bez epilepsie a dávka levetiracetamu nekorelovala s rizikem. Prokázání bezpečnosti levetiracetamu v těhotenství má velkou klinickou užitečnost. V současné době se mnoho epileptologů pokouší přejít na lamotrigin během nebo před plánovaným těhotenstvím kvůli své známé relativní bezpečnosti během těhotenství. Severoamerický registr skutečně hlásil srovnatelnou míru závažných malformací mezi levetiracetamem (11 ze 450) a lamotriginem (31 z 1562) (p = 0,56, χ2). Levetiracetam se však snadněji používá kvůli známým farmakokinetickým rozdílům mezi těmito dvěma léky. Například levetiracetam může být podáván perorálně (6), zatímco lamotrigin vyžaduje komplexní titrační plány. Levetiracetam je také 100% vylučován ledvinami, což vyžaduje méně časté změny dávky během těhotenství než lamotrigin, jehož hladina během těhotenství drasticky klesá. Kromě účinnosti při fokální epilepsii je levetiracetam vynikajícím AED pro použití v myoklonických epilepsiích, kde lamotrigin může skutečně zhoršit myoklonus.
budoucí studie by měly posoudit relativní bezpečnost různých kombinací AED. Také velké vrozené malformace nemusí být jediným důsledkem in utero expozice AED, protože studie Neurodevelopmentálních účinků antiepileptik (NEAD) prokázala dlouhodobé kognitivní nežádoucí účinky související s in utero expozicí kyselině valproové (1). Takové dlouhodobější studie tedy dále osvětlí dlouhodobější účinky expozice AED in utero. Skupina neurodevelopment Liverpool a Manchester částečně odpověděly na tuto otázku, když hlásily bezpečnější profil neurodevelopmentu levetiracetamu než valproát (9). Mawhinney a kol. uznejte omezení nedostatku kontroly, ale bohužel většina registrů neobsahuje kontrolní skupinu. Pro budoucí studie by bylo ideální zahrnout kontrolní skupinu a dokumentovat sérové hladiny AED, stejně jako příjem jiných léků a látek zneužívání.
