Projekt Khanya: randomizovaná, hybridní implementační studie implementace peer-dodané behaviorální intervence pro dodržování umění a užívání návykových látek v Kapském Městě v Jižní Africe

tento rukopis je v souladu se standardním protokolem položky: doporučené položky, které je třeba řešit v protokolu klinického hodnocení a souvisejících dokumentech (Spirit) pokyny. Viz další soubor 1 SPIRIT kontrolní seznam.

zkušební návrh

tato studie používá hybridní návrh implementace účinnosti typu 1, vedený re-AIM, vzhledem k jeho zahrnutí výsledků na úrovni pacientů a poskytovatelů a předchozí aplikace v subsaharské Africe . Hodnocený zásah je kombinací účinných léčebných složek, ale protože v tomto prostředí nebyl dříve dodán, rozhodli jsme se použít hybridní typ 1 design; primární důraz této studie je však kladen na implementaci v tomto novém kontextu. Výsledky implementace byly definovány na základě modelu Proctor a doporučení pro včasné posouzení implementace . Viz tabulka 1 pro popis konstrukcí RE-AIM a měření výsledků implementace v aktuální studii. Tato studie je randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) se dvěma paralelními rameny: enhanced standard of care (ESOC) a aktivní behaviorální intervence (lokálně nazvaná „Khanya“), která zahrnuje kombinaci účinných intervenčních složek lokálně přizpůsobených pro toto nastavení (viz popis níže).

účastníci a studijní postupy

diagram studijního toku je znázorněn na obr. 1. Pacienti jsou rekrutováni z kliniky HIV v Khayelitsha, příměstská oblast Kapského města, která je převážně černá Africká a isiXhosa mluví s nejvyšší prevalencí HIV v provincii Západní Kapsko SA . Potenciálně způsobilí a zainteresovaní pacienti jsou osloveni studijními pracovníky k screeningu. Všichni pacienti jsou informováni, že účast ve studii nijak neovlivní jejich léčbu na klinice. Screenovaní účastníci, kteří splňují kritéria pro zařazení do studie (viz níže) dokončete procesy informovaného souhlasu před výchozím stavem vyškoleným asistentem pro výzkum studie, včetně uvolnění příslušných lékařských informací, a poté dokončete základní hodnocení. Základní hodnocení zahrnuje řadu opatření souvisejících s historií infekce HIV, dodržování léků, a současné a minulé SU. Účastníci také začnou sledovat dodržování umění pomocí Wisepill , bezdrátové elektronické monitorovací zařízení v reálném čase. K randomizaci do intervenčního stavu dochází 2 týdny po základním hodnocení, aby se stanovila základní úroveň adherence ART. Při randomizaci jsou účastníci náhodně přiřazeni (1:1) buď ESOC nebo Khanya pomocí počítačem generovaného grafu v modulu randomizace na REDCap . Pracovníci studie kliknou na“ randomize “ v REDCap a stav účastníka je odhalen a nelze jej změnit. Účastníci poté dokončí následující hlavní časové body hodnocení: střední bod, post-léčba, a 6měsíční sledování. Viz další soubor 2 pro harmonogram zápisu, hodnocení, a intervence. Hodnocení po randomizaci provádí výzkumný asistent, který je zaslepen účastníkem conditionFootnote 1 Bez a priori okolností, za kterých je povoleno odblokování. Všichni účastníci obdrží ZAR 150 (~ $10 USD) poukaz na potraviny pro hlavní hodnocení. Účastníci nedostávají finanční pobídky k účasti na terapeutických sezeních nad rámec úhrady cestovních nákladů vzniklých za účelem účasti na terapeutických návštěvách (ZAR 50; ~$3 USD).

choť diagram

kritéria způsobilosti

kritéria způsobilosti zahrnují (1) HIV pozitivní a na ART; (2) věk 18-65 let; (3) střední SU měřená screeningovým testem who na alkohol, kouření a zapojení látek (who-ASSIST) (alkohol ≥ 11 nebo jiné SU ≥ 4, což naznačuje mírné riziko zdravotních a jiných problémů) a (4) NEADHERENCE ART v posledních 3 měsících, měřeno buď a) chybějícím alespoň jedním doplněním ART, B) opětovným zahájením léčby první linie, c) léčbou druhé linie nebo d) detekovatelnou virovou zátěží. Kritéria vyloučení jsou (1) těžké užívání opiátů (skóre who-ASSIST > 26) vzhledem k tomu, že substituční léčba opiáty nemusí být k dispozici a může být zapotřebí vyšší úrovně péče, (2) závažné příznaky závislosti na alkoholu, které mohou vyžadovat lékařskou péči o abstinenční příznaky, (3) aktivní nekontrolované závažné duševní onemocnění (např.(4) neschopnost poskytnout informovaný souhlas a / nebo úplné postupy v angličtině nebo isiXhosa, (5) ve třetím trimestru těhotenství během screeningu nebo výchozí hodnoty, nebo (6) v současné době zapsán do Matrix nebo jiného léčebného programu SU nebo studie zaměřené na dodržování ART nebo SU.

intervence

ESOC

vzhledem k implementačnímu vědeckému zaměření jsme se rozhodli použít jako komparátor studie verzi standard of care (SOC). SOC pro léčbu SU, pokud a kdy byla zjištěna v péči o HIV v SA, je postoupením na místní kliniku léčby SU. V Khayelitsha, tam je město financované su léčebný program co-umístěný na HIV care study site, který následuje Matrix model, 16-týdenní program založený na důkazech k léčbě SU. Ačkoli tato dvě místa nejsou spojena zevnitř, Maticové léčebné centrum sdílí příjezdovou cestu a zeď s klinikou, na které tato studie probíhá. Dosud, z naší předběžné práce z této studie existují důkazy, že pacienti na klinice nemusí vědět Matrix . Proto vylepšujeme SOC (ESOC)usnadněním screeningu SU pomocí WHO-ASSIST a podporujeme doporučení Matrix, což zahrnuje nabídku doprovázet účastníky na Matrix clinic naplánovat příjem, poskytnout přímé doporučení a sledovat doporučení při každé následující studijní návštěvě.

khanya intervence

khanya intervence je šest relací, vzájemná intervence, která zahrnuje kombinaci účinných intervenčních složek pro dodržování umění a SU , včetně životních kroků (řešení problémů a motivační dovednosti pro dodržování léků proti HIV), motivační rozhovory (MI) k prozkoumání připravenosti změnit chování SU a adherence, behaviorální aktivace ke zvýšení alternativních odměňovacích aktivit bez látek v prostředí a dovednosti prevence relapsu , včetně všímavosti . Formativní kvalitativní práce byla použita k přizpůsobení obsahu intervence a implementační strategie s cílem zajistit relevanci účinných intervenčních konceptů (např. všímavost, hodnoty) místní kultuře a podpořit proveditelnost a přijatelnost přístupu. Když se účastníci zúčastní každé intervenční relace, graf jejich adherence k umění ze zařízení Wisepill je vytištěn ze serveru před relací a použit k podpoře diskuse o výzvách k adherenci k umění. Účastník SU je hodnocen výzkumným asistentem (nikoli intervencionistou) pomocí časové osy Follow-Back (TLFB) před začátkem každé relace. Tlfb se používá k vedení přezkumu SU v relaci a diskutuje se společně pomocí přístupu MI k prozkoumání vzorců použití v souladu s cílem účastníka kolem SU; to pokračuje v každé relaci, protože se účastník učí dovednosti řešit SU, jeho zásah do dodržování umění, a další problémy související s látkou. Každá relace trvá přibližně 45 min až 1 h a navazuje na předchozí obsah relace. Každá relace končí krátkým cvičením všímavosti a účastníci dostanou také CD se zvukovými nahrávkami krátkých cvičení všímavosti v isixhose, které jsou pokryty na konci každé relace. Domácí praxe intervenčních dovedností je přiřazena mezi relacemi a přezkoumána na každém následujícím zasedání. Všechny relace jsou zvukově zaznamenány pro sledování věrnosti. Účastníkům je také nabídnuto až šest volitelných posilovacích sezení, která se zaměřují na pokračující procvičování dovedností a prevenci relapsů. Podrobnější informace o intervenčních složkách najdete v předchozím výzkumu našeho týmu.

implementační strategie

dvě implementační strategie, které vyplynuly z naší formativní práce, zahrnovaly potřebu (1 )vzájemného doručení intervence (tj. Přizpůsobili jsme přístup k vzájemnému doručování tím, že jsme do našeho zásahu vložili flexibilitu, výcvik, a postupy dohledu, které umožňují sebepoznání, aby vyhovovaly jedinečné perspektivě vzájemného intervencionisty, a přizpůsobily naše hodnocení věrnosti tak, aby zahrnovalo i tyto prvky. Pokud jde o flipchart, konečným cílem je maximalizovat věrnost a zároveň zlepšit zapojení a porozumění účastníkům (viz obr. 2). Zatímco účastník vidí většinou vizuální zobrazení konceptů, intervencionista má průvodce obsahem, který má doručit, a je schopen udržovat oční kontakt při sledování strukturovaného průvodce pro doručování obsahu.

zobrazení strategie implementace flipchart na podporu věrnosti v modelu sdílení úloh

Peer intervencionist training

Intervencionist training vedl americký klinický psycholog (JFM) v SA po dobu 5 dnů. Školení bylo vedeno flipchartem a zahrnovalo kombinaci didaktického tréninku, interaktivní, zážitkové učení intervenčních složek, včetně rozvoje vlastní praxe všímavosti, a hraní rolí. Po 5denním osobním tréninku probíhalo průběžné školení a dohled každý týden prostřednictvím videokonferencí a zahrnovaly úvahy o vlastní praxi všímavosti a osobní zkušenosti s aktivací chování a zpětnou vazbou na relace Hraní rolí. Byly provedeny Role plného zásahu s pěti falešnými účastníky a zaznamenaným videem, které umožňují průběžné školení a sledování věrnosti k určení připravenosti začít provádět zásah.

dohled

intervencionista dostává 1 hodinu týdenního dohledu od psychologa na úrovni PhD se sídlem v USA s odbornými znalostmi v behaviorálních intervencích pro dodržování léků a užívání návykových látek. Supervizní zasedání se konají přes Webex, zabezpečená video telekonferenční služba. Intervencionista překládá jednu relaci týdně z isiXhosa do angličtiny, aby školitel poslouchal a poskytoval zpětnou vazbu (odděleně od náhodně vybraných relací, které jsou přeloženy pro hodnocení věrnosti). Supervize je zaměřena na věrnost, nespecifické klinické dovednosti intervencionisty (např. podpora a nesoudnost, vhodné sebeodhalení), řízení času a strategie ke snížení vyhoření.

studijní opatření

výsledky implementace

na základě RE-AIM a Proctorova modelu posuzujeme včasné výsledky implementace, včetně smíšených metod hodnocení přijatelnosti a proveditelnosti a věrnosti vzájemného doručování.

přijatelnost, definovaná jako snášenlivost nebo spokojenost s přístupem, se hodnotí pomocí dvou kvantitativních hodnotících opatření: (1)15-bodový díl pragmatického kvantitativního hodnocení založeného na RE-AIM vyvinutém Applied Mental Health Research group (AMHR) na Johns Hopkins University a (2) kvantitativní metriky docházky pacientů, příjmu a retence v intervenci. AMHR pragmatické, kvantitativní hodnocení je validované opatření hodnotící klíčové implementační domény pro zásah duševního zdraví v LMIC. Ukázkové položky v subškále přijatelnosti zahrnují „cítili jste se spokojeni se službami programu?“a“ užili jste si učení z programu?“Psychometrické vlastnosti stupnice vykazují dobrou vnitřní konzistenci ( ∝ = .89) a spolehlivost test-retest (rho = .70).

proveditelnost, definovaná jako vhodnost nebo užitečnost zásahu nebo vhodnost a proveditelnost pro toto nastavení, se rovněž posuzuje pomocí dvou kvantitativních hodnocení: (1) dílčí měřítko proveditelnosti 14 položek pragmatického hodnotícího opatření AMHR na základě opětovného zaměření a (2) procentní podíl přidělený intervenci, která souhlasí se zápisem do intervence. Dílčí měřítko proveditelnosti také vykazuje dobré psychometrické vlastnosti (vnitřní konzistence ∝ = .85; test-retest spolehlivost rho = .79). Ukázkové položky z podskupiny proveditelnosti zahrnují „byli jste schopni se bez problémů zúčastnit zasedání programu?“a“ měli jste dost peněz na to, abyste zaplatili za dopravu, abyste se dostali na programové zasedání?“Za druhé, porovnáme míru registrace a účasti pacientů napříč podmínkami s jinými podobnými pilotními zkouškami .

pro doplnění kvantitativního hodnocení proveditelnosti a přijatelnosti hodnotí kvalitativní rozhovory s až 30 účastníky také vnímání přijatelnosti a proveditelnosti intervence,jakož i překážky a zprostředkovatelé implementace. Průvodce kvalitativními rozhovory vychází z modelu Proctor pro výsledky implementace a rámce RE-AIM . Kvalitativní rozhovory využíváme k získání větší specifičnosti, které prvky intervence jsou přijatelné a proveditelné, a také vyvolat zpětnou vazbu účastníků o způsobech, jak zlepšit tyto výsledky implementace do budoucna.

věrnost se posuzuje dvěma způsoby: nezávislým raterem a intervencionistickým vlastním hlášením. Nezávislý hodnotitel poslouchá náhodně vybranou podmnožinu (20%) intervenčních relací, které jsou přeloženy z isiXhosa do angličtiny. Pro každou relaci bylo vypracováno hodnocení věrnosti 15 až 19 položek, které zahrnuje posouzení, zda byla doručena každá hlavní složka obsahu intervence. Na konci každé relace, intervencionista dokončí identický formulář pro vlastní zprávu, který hodnotí její úroveň věrnosti intervenci. Kromě obsahu hodnocení, nezávislý hodnotitel hodnotí relace pro (a) vhodné sebeodhalení vzhledem k implementační strategii vzájemného intervence; (b) přítomnost aktivně stigmatizujícího chování; a (c) terapeutické společné faktory, včetně projevů tepla a neodsuzujících postojů, které byly přizpůsobeny předchozímu výzkumu mezikulturních společných faktorů .

Výsledky účinnosti

dodržování ART se hodnotí pomocí Wisepill, bezdrátového elektronického monitorovacího zařízení v reálném čase, které se dříve používalo v klinickém výzkumu v subsaharské Africe k posouzení dodržování ART . Wisepill používá technologii mobilního telefonu k přenosu signálu v reálném čase na webový server, když je box s pilulkami otevřen. Účastníci nemusí přijít na kliniku, aby získali údaje. Dávka se počítá jako „odebraná“, pokud je krabička otevřena ± 2 h od předepsaného času. Jak bylo provedeno v předchozím výzkumu adherence (např.), adherence bude měřena jako počet vynechaných dávek děleno dávkami předepsanými mezi randomizací a hodnocením po léčbě. 2týdenní období od výchozí hodnoty do randomizace je měřítkem základní adherence.

SU se hodnotí jak biologickým měřením (analýza moči), tak i vlastní zprávou. Analýza moči se provádí ve všech časových bodech pomocí potvrzení BioSciences rapid detect 6-panelové testy moči (kokain ,marihuana, amfetaminy, opiáty, fencyklidin a alkohol). Analýza moči je doplněna testováním mandraxu (běžně používaným sedativem v této oblasti) pomocí methaqualonové tyčinky pro rychlý test moči. Who-ASSIST, hodnocení SU (alkohol, konopí, kokain, opiáty, amfetaminy, halucinogeny a další drogy), se podává při screeningu, když se hodnotí riziko užívání návykových látek v posledních 3 měsících. Po léčbě a následných hodnoceních se hodnotí užívání alkoholu a drog od předchozího hodnocení. Kategorizuje jednotlivce na nízké (0-3 pro nedovolené drogy/0-10 pro alkohol), střední (4-26 pro nedovolené drogy/11-26 pro alkohol) nebo vysoké riziko (> 26) pro problémy spojené s užíváním návykových látek. Použití WHO-ASSIST v primární péči bylo ověřeno v SA . K doplnění who-ASSIST také spravujeme TLFB k posouzení frekvence užívání alkoholu a / nebo drog v posledních 2 týdnech při každém hodnocení. Podporovat přesné vyvolání množství konzumace alkoholu na TLFB, účastníkům pomáhá použití prázdných, místně rozpoznatelné nádoby na alkohol, které odrážejí běžně používané formy alkoholu v této populaci.

virová suprese, která se měří jako počet virových kopií HIV na ml krve, je extrahována z lékařského záznamu účastníků při každém posouzení. Pokud výsledky virové zátěže nejsou k dispozici do 3 měsíců od základního hodnocení nebo 30 dnů od dvou následných hodnocení, účastníci podstoupí samostatný odběr krve pro test virové zátěže bez nákladů pro pacienta. Vzorky krve jsou uloženy na univerzitě v Kapském Městě a testovány národní zdravotní laboratoří.

úvahy o výkonu a výpočty velikosti vzorku

hlavní analýzou, na níž byl založen výpočet velikosti vzorku pro kvantitativní analýzu, je účinek experimentální intervence vs. ESOC na ART neadherence po léčbě. Předchozí objektivní opatření adherence ART u populací užívajících látky odhadovala průměrnou míru adherence přibližně 55% se směrodatnou odchylkou 25% . Za předpokladu podobných charakteristik v ESOC a na základě velikosti vzorku 30 v každém rameni (doporučeno jako horní mezní velikost vzorku pro pilotní RCT a pilotní hybridní typ 1 návrhy implementace účinnosti), budeme mít 80% sílu detekovat 18% rozdíl v objektivně měřené adherenci ART mezi studovanými rameny pomocí oboustranného testu s hladinou alfa .05. Pro kvalitativní analýzy, jak je doporučeno v kvalitativním výzkumu, navrhované velikosti vzorků jsou odhady počtu rozhovorů potřebných k dosažení teoretické saturace.

správa a analýza dat

kvantitativní údaje se shromažďují pomocí rozhraní REDCap na tabletu. Údaje jsou dvakrát přezkoumávány z hlediska zajištění kvality, včetně kontroly konzistence odpovědí účastníků a zajištění toho, aby vykazované hodnoty spadaly do rozsahu možných hodnot. TLFB se podává pomocí kalendáře s tištěnou kopií, který umožňuje vizuální pomůcky pro vyvolání účastníka, a tato data jsou později zadána do REDCap a dvakrát zkontrolována přesnost. Data Wisepill jsou uložena na serveru Wisepill. Zařízení Wisepill jsou na serveru kontrolována každý týden, aby se zajistilo, že jsou zařízení funkční.

budou generovány popisné statistiky pro vyhodnocení výsledků implementace. Celkové skóre z podskupin přijatelnosti a proveditelnosti amhr pragmatické, bude vytvořeno hodnocení implementace; tato skóre spolu s údaji získanými o věrnosti poskytovatele k intervenci a účasti a udržení pacienta budou nejprve hodnoceny popisně. Budou vypočteny prostředky a směrodatná odchylka věrnosti poskytovatele při každé relaci. Průměrná věrnost relace bude porovnána s podobnými laickými poradci dodanými intervencemi prováděnými v SA a peer-dodanými intervencemi v USA; podobně bude popsáno procento pacientů účastnících se a udržovaných v intervenci a porovnáno s podobnými pilotními studiemi .

Data z jednotlivých rozhovorů k posouzení výsledků implementace budou analyzována iterativně a budou následovat popisná kvalitativní tematická analýza . Na základě RE-AIM a Proctorova modelu pro definování výsledků implementace budou identifikovány počáteční koncepty související s uvedenými centrálními výzkumnými otázkami na základě polostrukturovaného průvodce rozhovorem. Koncepty budou použity k vytvoření kódového seznamu sestávajícího ze štítku, definice, a ilustrativní citace z dat. Všechny přepisy budou kódovány nezávisle dvěma výzkumnými asistenty. Konečná témata budou dohodnuta a posouzena spolehlivost kódování.

na základě doporučení návrhů smíšených metod integrujeme poznatky z kvalitativních a kvantitativních metod pomocí konvergentního návrhu smíšených metod QUANT + qual k posouzení výsledků implementace . Konkrétně, témata z kvalitativních rozhovorů budou porovnána s kvantitativními popisnými údaji o proveditelnosti a přijatelnosti, hodnocení konvergence i divergence.

kvantitativní longitudinální analýza bude zkoumat změny v ART neadherence, SU a virové zátěži od výchozí do post-léčba mezi stavy. Je-li to vhodné po prozkoumání popisných dat, normality a předpokladů, mohou být t testy použity k porovnání spojitých proměnných (např. věk, ART neadherence) a Fisherův přesný test může být použit k porovnání kategorických proměnných(např. pohlaví, analýza moči). Pokud jsou po prozkoumání rozdělení hlavních výsledných proměnných splněny příslušné statistické předpoklady, může být k porovnání obou studijních ramen v čase použita longitudinální analýza dat pomocí zobecněných lineárních smíšených modelů (GLMM). Tento přístup zvyšuje výkon zahrnutím všech dostupných datových bodů. Upravíme analýzy pro relevantní výchozí demografické charakteristiky (např. pohlaví, věk) pro každou analýzu a klinické rozdíly, které existují mezi oběma léčebnými rameny. Budou použity Intent-to-treat analýzy, kde budou všichni jednotlivci analyzováni podle stavu, do kterého byli randomizováni.

etické úvahy a řízení zkoušek

tato studie je schválena etickou komisí pro lidský výzkum University of Cape Town (UCT) (HREC). Data jsou deidentifikována pomocí identifikačních čísel účastníků (nikoli jmen) na všech studijních materiálech. Dokument spojující identifikační údaje účastníka (např. jsou uloženy na zabezpečeném institucionálním serveru, chráněné heslem a přístupné pouze pracovníkům studie, kteří potřebují přístup k těmto informacím k plnění studijních povinností.

tato studie má dohled nad Radou pro bezpečnost a monitorování údajů (DSMB). DSMB se každoročně schází, aby přezkoumala postupy sběru dat a zajistila zachování vědecké a etické přísnosti studie. Dsmb pro tuto studii se skládá ze tří předních vědců, kteří mají odborné znalosti v oblasti behaviorálních intervencí, HIV, užívání návykových látek, implementační věda, a SA. Členové DSMB jsou nezávislí na zadavateli bez konkurenčních zájmů pro poskytování přísného vědeckého a etického dohledu. Neexistují žádná a priori pravidla zastavení pro přerušení nebo úpravu poskytování experimentálního zásahu, i když naše DSMB má toto právo a odpovědnost.

shromažďujeme informace o nežádoucích účincích, které zaznamenávají zapsaní účastníci. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány jako závažné/nezávažné, související/nesouvisející s intervencí ve studii a očekávané / neočekávané. Všechny závažné nežádoucí účinky (tj., jakákoli událost považovaná za fatální, bezprostředně život ohrožující, trvale nebo podstatně znemožňující, vyžadující nebo prodlužující hospitalizaci nebo jakoukoli vrozenou anomálii) jsou hlášeny UCT HREC do 24 hodin.

Klíčové etické úvahy v této studii zahrnují ochranu důvěrnosti a pohody PLWH a SU. Pečlivě sledujeme a sledujeme lékařsky komplikované abstinenční příznaky u pacientů s těžkým užíváním alkoholu, kteří v rámci intervence snižují příjem alkoholu. Udržujeme úzký vztah se společně umístěným zařízením pro léčbu matricových látek a lékařem na klinice, abychom zajistili bezpečnost pacientů po celou dobu studie.

všechny změny protokolu jsou předkládány jako etické změny UCT HREC. Jakékoli zásadní změny protokolu se projeví na ClinicalTrials.gov, účastníci jsou znovu souhlaseni po jakýchkoli úpravách protokolu, které by ovlivnily jejich účast ve studii, a UCT HREC schvaluje, zda je nutné znovu souhlasit s pacienty, pokud je požadována zásadní změna protokolu.