inhibiční Receptoryedit
inhibiční receptory rozpoznávají molekuly i-MHC třídy i na cílových vlastních buňkách, což způsobuje aktivaci signálních drah, které zastavují cytolytickou funkci NK buněk. Vlastní molekuly MHC třídy I jsou vždy exprimovány za normálních okolností. Podle hypotézy missing-self rozpoznávají inhibiční receptory KIR downregulaci molekul MHC třídy I ve virově infikovaných nebo transformovaných vlastních buňkách, což vede tyto receptory k zastavení odesílání inhibičního signálu, což pak vede k lýze těchto nezdravých buněk. Protože přirozené zabíječské buňky cílí na virově infikované hostitelské buňky a nádorové buňky, inhibiční receptory KIR jsou důležité pro usnadnění vlastní tolerance.
inhibiční receptory KIR signalizují prostřednictvím svého imunoreceptorového inhibičního motivu na bázi tyrosinu (ITIM) ve své cytoplazmatické doméně. Když se inhibiční receptory KIR vážou na ligand, jejich ITIMs jsou tyrosin fosforylovány a jsou rekrutovány proteinové tyrosin fosfatázy, včetně SHP-1. K inhibici dochází brzy v aktivační signální dráze, pravděpodobně prostřednictvím interference dráhy těmito fosfatázami.
aktivační Receptoryedit
aktivační receptory rozpoznávají ligandy, které indikují aberaci hostitelských buněk, včetně indukovaných antigenů (které jsou markery infikovaných vlastních buněk a zahrnují slídu, MICB a ULBP, které jsou všechny příbuzné molekulám MHC třídy 1), změněných antigenů (antigeny MHC třídy I naložené cizím peptidem) a / nebo non-self (molekuly kódované patogenem). Vazba aktivace Kir receptorů na tyto molekuly způsobuje aktivaci signálních drah, které způsobují, že NK buňky lyzují virově infikované nebo transformované buňky.
aktivační receptory nemají imunoreceptorový inhibiční motiv (ITIM) charakteristický pro inhibiční receptory a místo toho obsahují pozitivně nabitý lysin nebo argininový zbytek ve své transmembránové doméně (s výjimkou KIR2L4), který pomáhá vázat dap12, adaptorovou molekulu obsahující negativně nabitý zbytek, stejně jako aktivační motivy založené na imunoreceptoru tyrosinu (ITAM). Aktivací Kir receptorů jsou KIR2DS, KIR2DL a KIR3DS.
je známo mnohem méně o aktivaci receptorů ve srovnání s inhibičními receptory. Významná část lidské populace postrádá aktivační receptory KIR na povrchu svých NK buněk v důsledku zkrácených variant KIR2DS4 a 2DL4, které nejsou exprimovány na povrchu buněk, u jedinců, kteří jsou heterozygotní pro haplotyp skupiny KIR. To naznačuje, že nedostatek aktivace receptorů KIR není neuvěřitelně škodlivý, pravděpodobně proto, že existují i jiné rodiny aktivačních povrchových receptorů NK buněk, které váží molekuly MHC třídy I, které jsou pravděpodobně exprimovány u jedinců s tímto fenotypem. Protože je známo jen málo o funkci aktivace receptorů KIR, je však možné, že existuje důležitá funkce aktivace receptorů KIR, o kterých ještě nevíme.
aktivační receptory mají nižší afinitu ke svým ligandům než inhibiční receptory. Ačkoli účel tohoto rozdílu v afinitě není znám, Je možné, že cytolýza cílových buněk nastává přednostně za podmínek, kdy je exprese stimulujících molekul MHC třídy I na cílových buňkách vysoká, což se může objevit během virové infekce. Tento rozdíl, který je také přítomen v Ly49, myší homolog KIR, vede rovnováhu k vlastní toleranci.
ExpressionEdit
aktivační a inhibiční receptory KIR jsou exprimovány NA NK buňkách v nerovnoměrných, pestrých kombinacích, což vede k odlišným NK buňkám. Inhibiční receptory IgSF a CTLR nadrodiny exprimované na povrchu NK buněk jsou exprimovány na podmnožině NK buněk takovým způsobem, že ne všechny třídy inhibičních receptorů NK buněk jsou exprimovány na každé NK buňce, ale existuje určité překrývání. To vytváří jedinečné repertoáry NK buněk, což zvyšuje specificitu, s níž NK buňky rozpoznávají virově infikované a transformované vlastní buňky. Exprese receptorů KIR je určena primárně genetickými faktory,ale nedávné studie zjistily, že epigenetické mechanismy také hrají roli v expresi receptoru KIR. Aktivační a inhibiční receptory KIR, které rozpoznávají stejnou molekulu MHC třídy I, většinou nejsou exprimovány stejnou NK buňkou. Tento vzorec exprese je prospěšný v tom, že cílové buňky, které postrádají inhibiční molekuly MHC, ale exprimující aktivační molekuly MHC jsou extrémně citlivé na cytolýzu.
ačkoli se počáteční exprese inhibičních a aktivačních receptorů na NK buňkách jeví jako stochastická, existuje vzdělávací proces založený na alelech třídy I MHC exprimovaných hostitelem, který určuje konečný repertoár exprese NK receptoru. Tento proces vzdělávání není dobře pochopen. Různé receptorové geny jsou exprimovány primárně nezávisle na jiných receptorových genech, což zdůvodňuje myšlenku, že počáteční exprese receptorů je stochastická. Receptory nejsou exprimovány zcela nezávisle na sobě, což však podporuje myšlenku, že existuje vzdělávací proces, který snižuje množství náhodnosti spojené s expresí receptoru. Dále, jakmile je v buňce aktivován Gen NK receptoru, jeho exprese je udržována po mnoho buněčných generací. Zdá se, že určitá část NK buněk je vývojově nezralá, a proto postrádají inhibiční receptory, což z nich činí hyporesponzivní na cílové buňky. V lidských fetálních játrech jsou receptory KIR a CD49 již exprimovány NK buňkami, což naznačuje, že alespoň některé receptory KIR jsou přítomny ve fetálních NK buňkách, i když je zapotřebí více studií k doložení této myšlenky. Ačkoli indukce exprese NK receptoru není zcela pochopena, jedna studie zjistila, že lidské progenitorové buňky Kultivované in vitro cytokiny se vyvinuly do NK buněk a mnoho z těchto buněk exprimovalo receptory CD94 / NKG2A, receptor CTLR. Navíc v těchto buňkách nebyla exprese KIR receptoru malá nebo žádná, takže pro indukci KIR jsou jasně vyžadovány další signály.
rovnováha mezi účinnou obranou a vlastní tolerancí je důležitá pro fungování NK buněk. Předpokládá se, že vlastní tolerance NK buněk je regulována výše popsaným vzdělávacím procesem receptorové exprese, ačkoli přesný mechanismus není znám. Hypotéza“ alespoň jedna “ je atraktivní, i když dosud plně podložená hypotéza, která se snaží vysvětlit způsob, jakým je ve vzdělávacím procesu regulována sebe-tolerance. Tato hypotéza předpokládá, že repertoár NK buněk je regulován tak, že na každé NK buňce je přítomen alespoň jeden inhibiční receptor (buď z IgSF nebo CTLR nadčeledi), což by zajistilo vlastní toleranci. Účinná obrana vyžaduje protichůdný vzorec exprese receptoru. Koexprese mnoha MHC specifických receptorů NK buňkami je znevýhodněna, pravděpodobně proto, že buňky, které koexprimují receptory, jsou méně schopné napadat virově infikované nebo transformované buňky, které mají down-regulované nebo ztracené jednu molekulu MHC ve srovnání s NK buňkami, které koexprimují receptory v menší míře. Minimalizace co-exprese je proto důležitá pro montáž účinné obrany maximalizací citlivosti odezvy.
