diskuse
několik skupin studovalo vztah mezi koeficientem přenosu kontrastu a stupněm nádoru u gliomů pomocí MR zobrazování (2, 10, 11, 31). Výsledky těchto studií se zdají protichůdné, a pečlivé přezkoumání ukazuje širokou variaci v protokolech o získávání obrazu, techniky analýzy obrazu, a přístupy statistické analýzy. Je důležité pokusit se objasnit příčiny těchto nesrovnalostí, protože potenciální role, pokud existuje, pro měření koeficientu přenosu v klinické praxi zůstává nejasná.
v současné studii jsme použili farmakokinetický model založený na prvním průchodu kontrastního bolusu popsaného Li et al (22, 33). Model je založen na časových změnách vypočtené kontrastní koncentrace odvozené z dat vážených T1 a používá rozklad naměřených dat k identifikaci relativních příspěvků z intravaskulárního a extravaskulárního kontrastu v každém pixelu. Krok rozkladu-spolu se snížením počtu proměnných montáže použitých ve fázích montáže křivek-činí model vysoce reprodukovatelným a stabilním až do širokých změn poměru intenzity signálu k šumu. Reprodukovatelnost modelu je dále zlepšena škálováním pozorovaného vrcholu arteriální vstupní funkce, aby byla zajištěna korekce prvního řádu pro změny intenzity signálu indukované lokálními artefakty toku. Hlavní významnou nevýhodou je inherentní předpoklad, že během prvního průchodu kontrastního bolusu nedojde k žádnému zpětnému toku kontrastu z EES do plazmy. To je nepravdivé v tkáních s velmi vysokou endoteliální permeabilitou (>0,2 minuty-1) a nad touto přibližnou prahovou hodnotou (35) dochází k podhodnocení hodnot přenosového koeficientu. V současné studii nebyly hodnoty této velikosti pozorovány v žádném jednotlivém případě, a proto můžeme rozumně očekávat, že naměřené hodnoty koeficientu přenosu a CBV budou reprezentativní pro skutečné hodnoty tkáně. Výstupem analýzy jsou odpovídající kvantitativní parametrické mapy KTRANS a CBV.
pro tuto studii jsme se rozhodli prozkoumat všechny tkáně v zesilující složce nádoru a zkoumat jak střední hodnotu parametrických proměnných extrahovaných z nádoru, tak jejich 95.hodnoty percentilu. Použití 95. percentilových hodnot uznává skutečnost, že mnoho distribucí vykazuje významný zkosení s ocasem na pravé straně distribuce (tj. přebytek vysokých hodnot), což pravděpodobně představuje zvýšení měřených parametrů v malé dílčí populaci Pixelů. Použití 95. hodnoty percentilu pomáhá identifikovat distribuce, ve kterých se střední hodnota významně nemění, ale přítomnost malého počtu pixelů se zvýšenými hodnotami vede k velkému zkosení distribuce (36).
v této studii jsme prokázali úzkou korelaci mezi měřeními CBV a Ktrans. Tuto korelaci lze předvídat, protože Ktrans je přímo ovlivněn nejen produktem povrchové plochy endoteliální permeability, ale také průtokem krve. Všechny parametrické proměnné diskriminované mezi nádory vysokého a nízkého stupně a logistická regresní analýza ukázala, že Ktrans (95%) a CBV byly nezávisle příbuzné stupni. Optimální diferenciace mezi nádory vysokého a nízkého stupně byla získána pomocí diskriminační funkce, která správně klasifikovala 94,9% případů. Srovnání hodnot napříč všemi stupni nádoru ukázalo, že pouze CBV a CBV (95%) se významně lišily mezi stupni III a IV. diskriminační analýza opět ukázala, že Ktrans (95%) a CBV jsou významnými nezávislými prediktory stupně, ale přesnost klasifikace byla špatná.
jedním z potenciálních problémů současné studie je, že všichni pacienti s vysoce kvalitními nádory byli zobrazeni po zahájení steroidní terapie, která je určena ke stabilizaci endotelu a v důsledku toho se očekává snížení naměřených hodnot Ktrans. V praxi se tomu nelze vyhnout a byla to také potenciální slabost v jiných studiích, protože steroidní terapie je běžně zahájena při diagnóze. Předpokládá se však, že účinky steroidní terapie sníží měřené Ktrans a sníží nebo zruší sílu vztahu mezi Ktrans a stupněm, který jsme popsali.
mnoho studií prokázalo vztah mezi CBV a stupněm nádoru pomocí technik se zvýšenou citlivostí (T2*-vážené) a navzdory rozdílům v metodice jsou tyto publikace do značné míry v souladu (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Předchozí publikace zkoumající vztah mezi stupněm a koeficientem přenosu popsaly velmi různá zjištění. První taková studie, publikovaná v roce 2000, použila akvizici váženou T1 s nízkým časovým rozlišením (26 sekund) (11). Analýzy dynamických dat byly založeny na změnách intenzity signálu a nebyl proveden žádný pokus o korekci výchozích hodnot T1 nebo o výpočet změn koncentrací kontrastu během studie. Studované oblasti zahrnovaly všechny zvyšující se tkáně v nádoru a zjistily významné rozdíly v permeabilitě mezi všemi páry stupňů a vysokou korelaci mezi stupněm a permeabilitou (r = 0,76). Tato studie neprokázala žádný statistický rozdíl frakčního objemu krve mezi stupni, i když existovala slabá korelace (r=0, 39). Existují 2 významné potenciální metodologické problémy s touto analytickou technikou (11). Za prvé, použití změn intenzity signálu spíše než výpočet změn koncentrace kontrastu a za druhé použití velmi nízkého časového rozlišení. Vztah mezi koncentrací kontrastního činidla a intenzitou signálu na obrazech vážených T1 je nelineární (38). To je zvláště problematické v oblastech s velmi vysokou koncentrací, kde intenzita signálu bude výrazně nižší, než by se očekávalo s lineárním vztahem. Použitá forma arteriální vstupní funkce mohla být chybná, protože vysoké koncentrace jsou obvykle pozorovány ve velkých cévách, takže použití změn intenzity signálu k zajištění arteriální vstupní funkce pravděpodobně systematicky přeceňuje změny kontrastu probíhající ve vaskulárním stromu. Kromě toho bylo kontrastní činidlo podáváno jako krátkodobý bolus s trváním kratším, než je doba odběru vzorků sekvence akvizice. To znemožňuje přesné měření maximální hodnoty arteriálního kontrastu a může vést ke značným odchylkám v měřených arteriálních vstupních funkcích (39). Lze předpokládat, že kombinace těchto účinků způsobí značnou variabilitu, což by vážně ovlivnilo odhady CBV nepředvídatelným způsobem v závislosti na časovém vztahu mezi vrcholem koncentrace kontrastu v prvním průchodu a intervalem odběru vzorků. To představuje zdroj velkých náhodných chyb měření v odhadech CBV a mohlo by to vysvětlit nedostatek korelace mezi CBV a stupněm nádoru. Očekávané chyby v odhadech koeficientu přenosu z tohoto důvodu by byly mnohem menší, takže by se dalo očekávat, že bude zjištěn jakýkoli základní vztah se stupněm. Neschopnost studie prokázat vztahy mezi CBV a nádorovým stupněm je v rozporu s velkým množstvím předchozí práce založené hlavně na technikách založených na citlivosti, které opakovaně prokázaly, že takový vztah existuje. Je možné, že jakýkoli skutečný příspěvek CBV byl započítán do odhadu koeficientu přenosu z důvodu sběru dat s nízkým časovým rozlišením.
druhá skupina, která specificky řešila vztah mezi endoteliální permeabilitou a stupněm, použila T1 váženou akvizici s vysokým časovým rozlišením (1 sekunda) a analyzovala data použitím multikompartmentového farmakokinetického modelu na vypočtené údaje o koncentraci kontrastního činidla (2, 40). Analýza zahrnovala všechny nádorové tkáně, včetně nonenhancing složek, a produkoval parametrické obrazy proměnných. Analýza byla založena na distribuci histogramu v jednotlivých pixelech uvnitř nádoru a nebyly prezentovány specifické naměřené hodnoty jednotlivých parametrů; autoři však uvedli, že existuje silný diskriminační vztah mezi odhady CBV a stupně, které by mohly být použity ke klasifikaci jednotlivých nádorů pomocí libovolných prahových hodnot. V této studii 24 gliomů vedlo definování jakéhokoli nádoru s >5% voxelů s hodnotami >5% CBV jako stupeň III a jakýkoli nádor s >7% voxelů s hodnotami >8% CBV jako stupeň IV k tomu, že 83% případů bylo správně klasifikováno. Neexistoval však žádný vztah mezi parametry souvisejícími s permeabilitou a stupněm. To může být způsobeno skutečností, že model aplikovaný na data byl nestandardní a že použitá forma arteriální vstupní funkce byla chybná, bez důkazů o píku prvního průchodu.
v roce 2002 Provenzale et al (10) studovali 22 pacientů s gliomem pomocí dynamické zobrazovací spin-echo sekvence vážené T2 s časovým rozlišením 1, 5 sekundy. Data byla analyzována pomocí modelu dříve popsaného Weisskoffem (25)k vytvoření parametrických map koeficientu přenosu. Data byla analyzována vzorkováním nádoru s více oblastmi zájmu, aby se zjistila střední a nejvyšší měřitelná hodnota přenosového koeficientu. Tito autoři prokázali významné rozdíly v koeficientu přenosu mezi nádory nízkého a vysokého stupně, přičemž největší rozdíl byl pozorován v maximálních hodnotách (P=.018). To poskytlo kladnou prediktivní hodnotu 90% a zápornou prediktivní hodnotu 75% pro hodnotu převodového koeficientu 0,03. Autoři neměřili ani nekomentovali účinky objemu krve. Bohužel přesnost rozkladu příspěvků intra-a extravaskulárních kontrastních látek z T2 * váženého dynamického datového souboru souvisí s rychlostí extrakce kontrastního činidla do nádorové tkáně. V přítomnosti velkých extrakčních frakcí původní autoři očekávají, že model bude méně vhodný (25). Přítomnost významných příspěvků T1 k intenzitě signálu představuje nejhorší scénář, kdy části nádoru s vysoce propustnými kapilárními lůžky vykazují významné zvýšení související s T1 během prvního průchodu kontrastního bolusu (41). Weisskoff et al navrhli, že v takových případech by bylo nutné použít techniky k minimalizaci vylepšení souvisejícího s T1, aby bylo možné agresivněji korigovat únik kontrastního činidla (25). Ve skutečnosti původní popis techniky používal techniky předvyšování ke snížení účinků souvisejících s T1 a autoři navrhli, že může být zapotřebí vyšší předběžné zvýšení dávky tam, kde byla frakce kontrastní extrakce vysoká. Ve studii Provenzale et al nebylo použito žádné předběžné vylepšení, takže by se měly očekávat účinky T1 a budou úměrně větší u nádorů vyššího stupně, kde je pravděpodobné, že únik bude vyšší (41). To by mělo za následek snížení zjevných hodnot CBV při současném zvýšení míry Ktrans u vysoce kvalitních, zesilujících nádorů.
nejnovější studie zkoumající vztah mezi mikrovaskulárními parametry a stupněm nádoru u gliomů byla zveřejněna v roce 2004 (31). Tato rozsáhlá studie zahrnující 73 pacientů s primárními gliomy používala T2*váženou akviziční sekvenci s vysokým časovým rozlišením (1 sekunda). Odhady CBV byly vypočteny pomocí standardních technik pro obrazy vážené T2*, u nichž se dříve ukázalo, že vytvářejí silné korelace mezi CBV a stupněm. Odhady koeficientu přenosu (Ktrans) byly vytvořeny za použití standardního 2-kompartmentového modelu aplikovaného na stejná data. Měření byla extrahována z parametrických obrazů pomocí více oblastí zájmu zaměřených na oblasti významného vylepšení a nejvyšší ze 4 byla vybrána měření. Autoři prokázali významné rozdíly v CBV mezi všemi páry stupňů, ale rozdíly mezi ktrans byly nalezeny pouze mezi stupni II a III a stupni II a IV. mezi CBV a stupněm byla významná korelace (r=0,817) a mnohem slabší vztah mezi ktrans a stupněm(r = 0,266). Logistická regrese k identifikaci prediktorů nádorů vysokého versus nízkého stupně ukázala, že pouze CBV je významně prediktivní. Opět existují potenciální metodologické problémy spojené s přístupem přijatým v této studii. Použití T2 * váženého zobrazování opět vyvolává problém konkurenčních T1 vážených účinků při posilování tkáně, jak bylo diskutováno výše (41). Opět nebyl učiněn žádný pokus o snížení těchto účinků předběžným vylepšením nebo použitím sekvencí necitlivých na T1. Za druhé, zvýšení zdánlivé kontrastní koncentrace po průchodu bolusu je přičítáno výhradně úniku kontrastního činidla a nebere v úvahu možnost reziduálního intravaskulárního kontrastu. V praxi autoři uznávají, že průtok krve může být extrémně variabilní a heterogenní v jakékoli dané oblasti nádoru a že Ktrans může být podceňován, pokud je přítomen extrémně pomalý průtok, jaký lze pozorovat v oblastech s nízkým perfuzním tlakem nebo klikatými cévami. Dříve jsme zkoumali vztah mezi stupněm nádoru a časnou kontrastní recirkulační fází na T2 * vážených obrazech pomocí měření integrálu kontrastní koncentrace v časné recirkulační fázi k regionálnímu objemu krve (36, 41). Tento relativní recirkulační parametr ukazuje jasný vztah ke stupni nádoru u gliomů se zvýšenou zkoseností distribuce ve vyšším stupni, a tento vztah jsme přisuzovali udržení kontrastu v klikatých špatně perfundovaných cévách, které jsou obvykle pozorovány u nádorů vysokého stupně. To zvyšuje možnost, že některé z časných změn fáze recirkulace na akvizicích vážených T2*odrážejí nejen propustnost, ale také si zachovávají intravaskulární kontrast.
i když je zřejmé, že zobrazovací techniky DCE-MR nabízejí v klinické praxi značný příslib, s jejich implementací a interpretací jsou spojeny značné problémy. Odhad CBV z T2 * vážených obrazů představuje příklad techniky, která je relativně robustní vůči protokolu snímání obrazu a analytické technice s velkým množstvím publikovaných prací obecně vykazujících dobrou shodu. Složitější strategie analýzy nevyhnutelně zahrnují řadu předpokladů týkajících se příčiny pozorovaných změn intenzity signálu a základních fyziologických mechanismů, které řídí distribuci kontrastu a tvorbu intenzity signálu. Zde popsané studie ukazují poměrně nesourodé výsledky téměř nepochybně v důsledku variací metodiky. Zdá se, že není pochyb o tom, že existuje silný vztah mezi CBV a nádorovým stupněm u gliomů, protože existuje velké publikované dílo odvozené z dat vážených T2* a T1 (5-8, 19, 42-44). Tyto studie používají přímé měření CBV integrací křivky časového průběhu kontrastní koncentrace a stejná metoda byla použita s podobnými výsledky ve studii Law et al popsané výše (31). Současná studie a práce Ludemana a kol. (2, 40) používaly farmakokinetické modelování dat vážených T1 a byly také schopny prokázat tento vztah. Vztah mezi Ktransem a stupněm zůstává méně jasný. Studie Ludemann et al (2, 40) neprokázaly žádný vztah mezi ktransem a stupněm a studie Law et al (31) ukázala pouze slabý vztah; současná studie i popsaná studie Provenzale et al (10) však identifikovaly Ktrans jako významný diskriminátor mezi gliomy vysokého a nízkého stupně. Každá ze zobrazovacích a analytických technik použitých v těchto předchozích studiích je spojena se specifickými potenciálními nevýhodami. To platí také pro techniku, kterou jsme použili, o které je známo, že podceňuje Ktrans, kde je kontrastní extrakční frakce vysoká. Metoda však byla rozsáhle testována jak stanovením koeficientů reprodukovatelnosti, tak modelováním Monte Carlo, aby se zjistila velikost chyb vyvolaných použitím údajů o nízké intenzitě signálu k šumu a předpoklady v samotném modelování (22, 33, 35). Studie naznačují, že v rámci měřeného rozsahu ktrans identifikovaného v současné studii lze očekávat, že model bude přesný a reprodukovatelný. Tato technika také nabízí významné výhody, protože sběr dat může být proveden za méně než minutu a může být použit ve spojení s technikou zadržování dechu (45).
závěrem jsme prokázali silné vztahy mezi CBV a KTRANS a histologickým stupněm u gliomů. Buď měření, nebo kombinace 2, vykazují dobrou diskriminační sílu při rozlišování mezi nádory nízkého a vysokého stupně s diagnostickou citlivostí a specificitou >90%. Identifikace nádorů stupně III a stupně IV je relativně špatná, s diagnostickou citlivostí pouze 68% a specificitou 62%. Také jsme objasnili příčiny zjevných nesrovnalostí mezi předchozími studiemi pečlivým přehledem jejich experimentálních přístupů. Tato studie naznačuje, že Ktrans poskytuje důležité a nezávislé informace týkající se biologie nádorů a mikrovaskulární struktury, která podporuje další vývoj a používání těchto složitějších analytických protokolů.
