studie JUPITER

Statinová terapie je účinná při snižování míry kardiovaskulárních příhod u osob s předchozím porušením myokardu, mrtvicí, cukrovkou nebo zjevnou hyperlipidemií a současné pokyny důrazně doporučují terapii snižující hladinu lipidů u těchto skupin pacientů jako doplněk k agresivním zásahům do životního stylu. Nicméně, z téměř 1.7 milionů infarktů a mozkových příhod, které se vyskytují každoročně ve Spojených státech, se více než polovina vyskytuje u zjevně zdravých mužů a žen s průměrnou nebo nízkou hladinou cholesterolu. Proto jsou zapotřebí nové screeningové a léčebné strategie pro kardiovaskulární prevenci, které mohou detekovat vysoké vaskulární riziko při absenci hyperlipidémie, které jsou levné a snadno implementovatelné v prostředí primární péče a které mohou poskytnout srovnatelnou nebo vynikající účinnost ve srovnání s aktuálně přijímanými přístupy.

odůvodnění použití statinu v prevenci: Intervenční studie hodnotící Rosuvastatin (JUPITER): Zdůvodnění a předem specifikované analýzy

ve společném úsilí zahrnujícím 1315 lékařů ve 26 zemích se výzkumní pracovníci JUPITERU1 snažili zjistit, zda by léčba statiny mohla být účinná při prevenci vůbec prvních kardiovaskulárních příhod u mužů a žen s rizikem vaskulárního onemocnění kvůli zvýšeným hladinám zánětlivého biomarkerového vysoce citlivého C-reaktivního proteinu (hsCRP), ale kteří nejsou kandidáty na léčbu statiny podle přijatých pokynů kvůli hladinám lipoproteinového cholesterolu (LDLC) s nízkou hustotou nižší než 130 mg/dL, což je současný cíl léčby primárních kardiovaskulárních příhod. prevence.

JUPITER byl formální test testování hypotéz založený na předchozích pozorováních,že (1) zánět hraje klíčovou roli v aterogenezi2; (2) že zánětlivý biomarker hsCRP nezávisle předpovídá vaskulární příhody a zlepšuje globální klasifikaci rizika bez ohledu na hladinu LDLC3–6; (3) že léčba statiny snižuje hsCRP způsobem, který je do značné míry nezávislý na redukci LDLC7, 8; (4) že u akutního koronárního syndromu a stabilních pacientů se velikost přínosu spojeného se statiny částečně vztahuje na dosažené hladiny LDLC. hscrp9–11; a (5) že v předchozí analýze hypotézy generující studii AFCAPS/TexCAPS nebyl pozorován žádný klinický přínos léčby statiny u pacientů s LDLC <150 mg/dL, kteří měli hsCRP <2 mg/L, přesto byl pozorován podstatný klinický přínos u pacientů s LDL <150 mg/dL, kteří měli hsCRP >2 mg/L 12 JUPITER byl tedy přímým testem hypotézy vznesené v AFCAPS/TexCAPS – léčba statiny by snížila příhodu sazby mezi těmi se zvýšenou hscrp, ale nízkou hladinou cholesterolu, skupinou s vysokým rizikem, která je v současné době mimo všechny pokyny pro léčbu?

k řešení tohoto problému veřejného zdraví vyšetřovatelé Jupiteru náhodně přidělili 11 001 mužů a 6801 žen, kteří měli hladiny hsCRP >2 mg/L (medián, 4, 2 mg / L) a hladiny LDL cholesterolu <130 mg/dL (medián, 108 mg / dL)buď rosuvastatinu 20 mg nebo placebu.1 Všichni účastníci byli prospektivně sledováni pro primární cílový bod prvního infarktu myokardu, mrtvice, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, arteriální revaskularizace nebo kardiovaskulární smrt. Všechny analýzy byly provedeny na základě záměru k léčbě. Další předem specifikované analýzy zahrnovaly hodnocení celkové mortality; počet potřebný k léčbě (NNT) k prevenci 1 cévní příhody; zda byl jakýkoli pozorovaný účinek způsoben snížením LDL, snížením CRP nebo kombinací hypolipidemických a protizánětlivých účinků; a zda by léčba statiny mohla být navíc účinná při snižování rychlosti hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

jaké byly primární výsledky Jupiteru?

studie JUPITER byla ukončena brzy na doporučení své nezávislé Rady pro monitorování dat a bezpečnosti po mediánu sledování 1,9 roku (maximální sledování 5 let) z důvodu 44% snížení primárního koncového bodu studie všech cévních příhod (P<0,00001), 54% snížení infarktu myokardu (P=0,0002), 48% snížení mrtvice (P=0,002), 46% snížení potřeby arteriální revaskularizace (p<0,001), a 20% snížení úmrtnosti ze všech příčin (P=0,02; obrázek 1).

všechny předem specifikované podskupiny v rámci Jupiteru významně těžily z rosuvastatinu, včetně těch, které byly dříve považovány za „nízké riziko“, jako jsou ženy, osoby s indexy tělesné hmotnosti nižšími než 25 kg/m2, osoby bez metabolického syndromu, nekuřáci, nehypertenziva a osoby s Framinghamovým rizikovým skóre menším než 10%. Významné účinky v souladu s celkovým výsledkem studie byly také pozorovány v podskupině 6375 účastníků se zvýšenými hladinami hsCRP, ale bez dalších rizikových faktorů ATP-III (Obrázek 2). Zvláštní patofyziologický zájem, ani absolutní míra událostí, ani snížení relativního rizika v Jupiteru nebyly změněny výchozím indexem tělesné hmotnosti nebo přítomností metabolického syndromu. Tato pozorování silně naznačují, že zvýšené hladiny hsCRP, spíše než jiné faktory, jsou zodpovědné za vysokou míru událostí na pozadí pozorovanou ve studii, navzdory velmi nízkým hladinám LDL cholesterolu.

JUPITER je také první studií prevence statinů, která prokázala jasné přínosy pro ženy (poměr rizik, 0, 54; 95% interval spolehlivosti, 0, 37 až 0, 80), pro černé a hispánské pacienty (HR, 0, 63; 95% CI, 0, 41 až 0, 98) a pro starší osoby (pro osoby starší 70 let, HR, 0, 61; 95% CI, 0, 46 až 0, 82). Údaje Jupitera také ukončují kontroverzi ohledně účinků terapie statiny na úmrtnost ze všech příčin. Kromě toho pozorování, že postupy arteriální revaskularizace byly sníženy téměř o polovinu, naznačuje, že screeningová a léčebná strategie prospektivně testovaná na Jupiteru bude pravděpodobně přínosem pro plátce i pacienty.

pokud jde o předem stanovený nearteriální koncový bod hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie, rosuvastatin snížil riziko této žilní komplikace o 43% (HR, 0, 57; 95% CI, 0, 37 až 0, 86) s podobnými účinky na provokované i nevyprovokované tromboembolické příhody.13 ačkoli JUPITER poskytuje první randomizované zkušební důkazy k prokázání účinnosti statinů při snižování žilní trombózy, tyto údaje jsou v souladu s předchozími observačními studiemi a laboratorními důkazy naznačujícími nelipidní přínosy léčby statiny na funkci srážení.14 Ve studii JUPITER neexistovalo žádné hemoragické riziko rosuvastatinu; schopnost zabránit hluboké žilní trombóze a plicní embolii v nepřítomnosti rizika krvácení může tedy představovat hlavní nový přístup k prevenci této běžné život ohrožující poruchy.

mělo brzké zastavení Dopad na výsledky Jupiteru?

navzdory tvrzením některých pozorovatelů neexistuje žádný věrohodný důkaz, že včasné zastavení soudu s Jupiterem mělo nějaký vliv na výsledky. Ve skutečnosti, ačkoli medián sledování byl jen méně než 2 roky, údaje získané u těchto pacientů sledovaných v Jupiteru mezi 2 a 5 roky ve skutečnosti ukazují větší snížení relativního rizika, ne menší odhad.

to by nemělo být překvapivé, protože Jupiterova nezávislá Rada pro monitorování dat (IDMB) dodržovala přísné zásady ve své předspecifikaci, že předčasné zastavení by vyžadovalo důkaz nade vší pochybnost, a všichni členové IDMB měli velké zkušenosti s monitorováním klinických studií financovaných veřejnými i soukromými subjekty. IDMB viděl Jupiterovu předem specifikovanou statistickou hranici jako jednu složku potřebnou pro předčasné uzavření, a ačkoli tato formální statistická hranice byla konzervativní a hodnocena až po odpovídajícím počtu případů, IDMB přesto hlasoval pro pokračování Jupitera 6 další měsíce. Během tohoto dodatečného časového období přírůstkové získané údaje opět potvrdily jak velikost, tak statistickou významnost zjevného přínosu. Pro ty, kteří se obávají, že výsledky Jupiteru byly nějakým způsobem výsledkem náhody, může být zajímavé, že přesná hodnota pravděpodobnosti pro zkušební primární koncový bod po uzavření databáze byla <0.00000001. Je tedy zřejmé, že JUPITER IDMB jednal vhodně konzervativním způsobem, aby zajistil plně platný odhad účinku léčby.15

jaké byly hodnoty NNT v Jupiteru?

JUPITER byla primární preventivní studie. Tak, jak se předpokládalo, absolutní četnost příhod jak ve skupině s rosuvastatinem, tak ve skupině s placebem byla nízká. Nicméně, ve srovnání s jinými primárními preventivními studiemi, které se běžně používají k podpoře pokynů pro terapii, absolutní i relativní snížení rizika v Jupiteru bylo docela podstatné.

NNT k prevenci jedné klinické příhody je metrika přínosu léčby, která zahrnuje absolutní i relativní snížení rizika a běžně se používá k porovnání léčebných strategií. Při hodnocení hodnot NNT je třeba věnovat pozornost specifikaci studované populace, jakož i koncovým bodům a časovým rámcům zájmu.16 v rámci Jupiteru, který zapsal zdravé muže starší 50 let a ženy starší 60 let, jsou hodnoty NNT 2-, 3-, 4-a 5leté hodnoty 95, 49, 31 a 25 pro primární koncový bod studie a 98, 59, 39 a 32 pro omezený „tvrdý“ koncový bod infarktu myokardu, mrtvice nebo smrti (P.M. R., nepublikované údaje, 2009). Všechny tyto hodnoty NNT se příznivě srovnávají s několika dalšími terapiemi, které jsou obecně považovány za účinné při primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Například srovnatelné 5leté hodnoty NNT pro léčbu hyperlipidemických mužů, jako jsou ti, kteří byli zařazeni do AFCAPS/TexCAPS a WOSCOPS, se pohybují mezi 44 a 63, což naznačuje, že strategie screeningu zvýšené hsCRP je přinejmenším stejně účinná jako strategie screeningu zvýšené LDLC.17

možná ještě výraznější je srovnání s léčbou hypertenze, kde byly srovnatelné 5leté hodnoty NNT mezi 86 a 140 hlášeny jako nákladově efektivní, nebo použití profylaktického aspirinu, kde 5leté hodnoty NNT v primární prevenci přesahují 300 (obrázek 3). I přes výslovné vyloučení pacientů s LDLC >130 mg / dL a včetně velkého počtu žen (které mají nižší výskyt příhod než muži) je absolutní snížení rizika pozorované u Jupitera a souběžných hodnot NNT lepší než u léčby statiny v primární prevenci vaskulárních příhod u hyperlipidemických mužů nebo profylaktické použití antihypertenziv nebo antitrombotik u mužů a žen středního a staršího věku.

konečně, pokud jde o čistý klinický přínos, když je zvažován složený koncový bod první kardiovaskulární příhody, žilní tromboembolie nebo smrt z jakékoli příčiny, 5letý NNT v Jupiteru byl 18,13

a co bezpečnost léčiv a Incident Diabetes? Byl Rosuvastatin Účinný U Účastníků Studie S Poruchou Glukózy Nalačno?

hlášené závažné nežádoucí účinky v rámci Jupiteru byly rovnoměrně rozděleny mezi účastníky přidělené rosuvastatinem a placebem (15,2 versus 15,5%, P=0,6). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi léčebnými skupinami, pokud jde o svalovou slabost, myopatii a funkci jater nebo ledvin. V souladu s předchozími studiemi se statiny nebylo pozorováno žádné zvýšení rakoviny u těch, které byly přiděleny rosuvastatinu, navzdory mediánu hladiny LDLC při léčbě 55 mg/dL (a 25% studie s hladinami LDLC při léčbě nižšími než 45 mg / dL). Přestože je celková doba expozice u Jupiteru příliš krátká na to, aby vyloučila dlouhodobé účinky, je uklidňující, že u těch, které byly přiděleny rosuvastatinu, bylo pozorováno nominálně významné snížení úmrtnosti na rakovinu ve srovnání s placebem (35 versus 58, P=0, 02).

pokud jde o rozvoj inzulínové rezistence a incidentního diabetu, údaje Jupitera představují smíšený obraz. Celkově nedošlo během sledování ke zvýšení plazmatických hladin glukózy nebo glukosurie, ale malé zvýšení jak HbA1c (5, 9 versus 5, 8, P=0, 001), tak diabetes hlášený lékařem (270 versus 216, P=0.01) byly pozorovány. Stejně jako u pozorovaného snížení úmrtnosti na rakovinu je možné, že toto zvýšení diabetu představuje náhodnou hru. V klinických studiích s pravastatinem, simvastatinem, cerivastatinem a atorvastatinem však bylo dříve pozorováno malé zvýšení diabetu, což naznačuje účinek třídy. Jak je znázorněno na obrázku 4, počáteční hypotéza generující pozorování potenciálního snížení rizika diabetu pozorovaného ve studii WOSCOPS18 nebyla potvrzena v žádné ze 7 následných testů hypotéz.

zda má nějaký malý nežádoucí účinek léčby statiny na diabetes klinický dopad, není jisté, protože všem diabetickým pacientům se doporučuje užívat statiny ke snížení výskytu cévních příhod. V rámci Jupiteru se 80% všech incidenčních cukrovek vyskytlo u těch, kteří měli při vstupu do studie zhoršenou glukózu nalačno, což je podskupina, která také zaznamenala statisticky významné snížení primárního koncového bodu studie s velikostí účinku v souladu s celkovým přínosem studie. Proto, protože hlavním problémem u pacientů s poruchou glukózy nalačno (stejně jako u pacientů s diabetem) je prevence infarktu myokardu, mrtvice a vaskulární smrti, skutečnost, že všechny tyto koncové body byly rosuvastatinem příznivě sníženy, naznačuje, že celkový poměr přínosů a rizik byl velmi příznivý, a to i pro ty, kteří vyvinuli diabetes. Jaký vliv má terapie statiny na mikrovaskulární onemocnění, je nejistý.

jsou hladiny hsCRP stabilní v průběhu času?

kromě prokázání podstatného absolutního a relativního snížení rizika poskytují údaje Jupitera také potvrzující důkazy týkající se stability hladin hsCRP v průběhu času. Mezi těmi, které byly přiděleny placebu, byla intraklasická korelace pro opakovaná měření hsCRP 0, 54, což je hodnota srovnatelná s hodnotou LDLC (0, 55) a krevního tlaku (0, 50) u stejných účastníků studie.19 tyto údaje potvrzují práci, která naznačuje, že hladiny hsCRP mají stabilitu podobnou hladině LDLC na základě měsíce k měsíci, roku k roku a dokonce desetiletí k desetiletí, jak bylo pozorováno v několika předchozích studiích.5,7 aby se snížila nesprávná klasifikace v klinické praxi, neměly by se během akutního stresu měřit LDLC ani hsCRP a obě se doporučují měřit dvakrát (nejlépe s odstupem 2 týdnů).

nedávná multidisciplinární odborná komise svolaná Národní akademií klinické biochemie byla pověřena hodnocením velké řady vznikajících biomarkerů pro primární prevenci kardiovaskulárních chorob.20 jak bylo zveřejněno v této zprávě, “ na základě důkladného přezkoumání publikované literatury splnil pouze hsCRP všechna kritéria požadovaná pro přijetí v primární prevenci.“Tato zpráva z roku 2009 rovněž opakuje, že zatímco hladiny hsCRP >3 mg/L by měly být optimálně opakovány, pokud se doporučuje léčba, hladiny >10 mg / L se také týkají kardiovaskulárního rizika a že u těchto pacientů není třeba provádět rozsáhlé zobrazovací nebo jiné testy, pokud nejsou přítomny abnormální anamnéza a fyzikální vyšetření.

byl přínos Jupiteru způsoben redukcí LDL, snížením CRP nebo obojím?

současné pokyny pro terapii statiny zdůrazňují potřebu dosáhnout specifických cílů LDLC s cílem maximalizovat přínos. Statiny však snižují hsCRP do značné míry nezávislým způsobem LDLC a v péči to 10 dokazuje – studie TIMI 22,9 A až z, 11 a REVERSAL21,nejlepší klinické výsledky z hlediska redukce příhod nebo aterosklerotické regrese byly pozorovány u těch,kteří nejen snížili LDLC, ale také snížili hsCRP. Konkrétně v těchto studiích byl nejnižší výskyt klinických příhod trvale pozorován u těch, kteří nejen dosáhli hladin LDLC <70 mg/dL, ale kteří také dosáhli hladin hsCRP <2 mg / L. Ačkoli tato zjištění jsou v souladu s laboratorními důkazy naznačujícími protizánětlivé vlastnosti terapie statiny a současným patofyziologickým porozuměním, že aterotrombóza je porucha zánětu a hyperlipidémie, koncept „duální cíle“ pro terapii statiny zůstává kontroverzní.22

JUPITER byl navržen a priori na základě testování této hypotézy. Jak se předpokládalo, nižší hladiny LDLC při léčbě a nižší hladiny hsCRP při léčbě byly spojeny s významně lepšími klinickými výsledky, a to i po úpravě podle klinických charakteristik a výchozích hladin lipidů a zánětů (obě hodnoty pravděpodobnosti <0,001).23 ačkoli snížení LDLC a hsCRP bylo pouze slabě korelováno u jednotlivých pacientů s Jupiterem (hodnoty r <0,15), nejlepší klinické výsledky byly pozorovány u těch, kteří dostávali rosuvastatin, kteří dosáhli nízkých hladin obou proměnných; v plně upravených analýzách bylo pozorováno 65% snížení rizika cévních příhod u těch, které byly přiděleny rosuvastatinu, kteří dosáhli jak LDLC <70 mg / dL, tak hsCRP <2 mg/L (HR, 0, 35; 95% CI, 0, 23 až 0, 54), zatímco menší 36% snížení rizika bylo pozorováno u těch, kteří nedosáhli ani jednoho cíle (HR, 0, 64; 95% CI, 0, 49 až 0, 84; P napříč léčebnými skupinami <0, 0001). Navíc bylo pozorováno 79% snížení relativního rizika u těch, kteří dosáhli ještě agresivnějších cílů LDLC <70 mg / dL a hsCRP <1 mg/L (HR, 0,21; 95% CI, 0,09 až 0,51; obrázek 5).23 podobné údaje byly pozorovány, když byly alternativní lipidové frakce včetně poměru apoB:apoA nahrazeny LDLC, a to i po úpravě pro všechny výchozí klinické kovariáty, včetně vstupních hladin LDL, HDL a hsCRP, stejně jako krevní tlak, stav kouření, index tělesné hmotnosti a rodinná anamnéza. JUPITER tedy prospektivně ukazuje, že snížení LDLC i hsCRP jsou indikátory úspěšnosti léčby terapií statiny.

lze zjednodušit pokyny pro primární prevenci?

první intervence u všech pacientů s rizikem ischemické choroby srdeční, zejména u pacientů se zvýšeným hsCRP nebo zvýšeným LDLC, musí zahrnovat komplexní dietní a životní styl, jakož i agresivní intervence k zastavení kouření, pokud jsou přítomny. Kromě těchto standardních intervencí zůstává klíčovou otázkou, kdy je nutná další intervence s terapií statiny. Současné pokyny pro primární prevenci jsou složité, problém, který přispěl k neúplnému překladu důkazů do praxe. Ve světle Jupitera může být možné tuto složitost snížit, protože u pacientů s LDLC <130 mg / dL, ale hsCRP >2 mg / L se zdá, že mají prospěch z léčby statiny podobným způsobem jako u pacientů s LDLC >160 mg / dL, což je současný práh pro farmakologickou intervenci.

jedinci se zkušenostmi s tvorbou klinických pokynů nyní zvažují, jak by měl být JUPITER nejlépe integrován do budoucích pokynů pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Ačkoli jakýkoli nový přístup bude nedokonalý, a vždy zůstane potřeba, aby lékaři měli flexibilitu s doporučenými terapiemi pro jednotlivé pacienty, kritickým problémem pro lékaře i pacienty bude uznat, že aterotrombóza je porucha akumulace lipidů i zánětu.2 klinická výzva kupředu je tedy také jedním z lékařů a pacientů vzdělávání-JUPITER nejen potvrzuje, že muži a ženy Se zvýšeným hsCRP a nízkým LDLC jsou vystaveni značnému vaskulárnímu riziku, ale ukazuje, že léčba statiny může toto riziko snížit o polovinu. Zjednodušené pokyny, které obhajují kombinovaný životní styl a farmakologickou terapii v těch skupinách, kde zkušební důkazy jasně podporují čistý přínos, mají potenciál výrazně zlepšit péči o pacienty a veřejné zdraví.

názory vyjádřené v tomto článku nemusí být nutně názory redaktorů nebo American Heart Association.

John A. Spertus, MD zpracoval tento rukopis.

poznámky pod čarou