vyšetřování ischemických a demyelinizačních lézí mozkovou vazoreaktivitou na základě transkraniální Dopplerovské sonografie: srovnávací studie

Úvod

cévní mozková příhoda patří mezi hlavní příčiny morbidity, mortality a invalidity mezi rozvinutými i rozvojovými zeměmi, což představuje přibližně 15 milionů nových případů a pět milionů úmrtí ročně.1,2 přibližně 85% všech mrtvic je ischemických a 10% -15% je hlášeno jako hemoragické.3 lakunární infarkt je výsledkem ischémie v malých pronikajících tepnách nazývaných lacunes a má jedinečné klinické a patologické rysy. Bylo prokázáno, že mozková AUTOREGULACE je narušena po ischemii a cévní mozkové příhodě v důsledku ischemického poškození mozkových arteriol a kapilár.4 další chronické stavy ovlivňující krevní cévy, jako je hypertenze, mohou také vést ke zhoršené autoregulaci mozku.5 jinými slovy, ischémie má za následek dysfunkci endotelových buněk a receptorů, jakož i aktivaci hladkého svalstva, což vede ke zhoršené autoregulaci mozku.6

roztroušená skleróza (MS) je chronické, zánětlivé, demyelinizační a degenerativní onemocnění centrálního nervového systému s odhadovanou prevalencí 2,93 na 100 000 obyvatel, které má jemný a neurčený patologický mechanismus. Akutní léze MS je charakterizována hyperintenzními lézemi v MRI mozku vážené T2 a difuzně vážené (DW) a hypointenzními lézemi na zobrazování zdánlivého difúzního koeficientu (ADC), které jsou podobné nálezům při akutní lakunární ischemii. Proto je důležité odlišit tyto léze od ischemických změn.7 navrhované mechanismy MS zahrnují zánětlivé změny, demyelinizaci, axonální degeneraci a ztrátu oligodendrocytů.8 nedávné studie však odhalily úzký vztah mezi mozkovou vaskulaturou, průtokem krve a MS. 9, 10 histopatologické studie pacientů s RS odhalily několik mikrovaskulárních změn v mozkové tkáni, včetně zahušťování nebo hyalinizace žilních stěn a malých žil a kapilární trombóza naznačující ischemický základ onemocnění.11 Jak bylo uvedeno výše, infarkt lakunaru a plaky MS sdílejí podobné vlastnosti při zobrazování MRI mozku váženého T2 a DW a ADC. To zesiluje rozlišení mezi těmito dvěma podmínkami a dalším řízením, protože řízení těchto dvou podmínek je zcela odlišné. Předpokládá se však, že cerebrovaskulární reaktivita je normální u různých úrovní aktivity onemocnění MS.10 hodnocení mozkové vazoreaktivity tedy může být vhodným nástrojem pro diferenciaci ischemických lézí od demyelinizačních lézí.

mozková vazoreaktivita by mohla být hodnocena různými metodami, včetně transkraniální Dopplerovské (TCD) sonografie, 12 zobrazování kontrastní perfuze dynamické citlivosti MR, 13 studie MRI hyperkapnie, 9 a měření cirkulujícího endotelinu-1 a asymetrického dimethylargininu.14 rychlosti proudění ve velkých mozkových tepnách a změny rychlosti po vazodilatačním stimulu, jako je acetazolamid, CO2 nebo apnoe, by mohly být hodnoceny pomocí sonografie TCD.15 zvýšené hladiny CO2 vyvolané zadržováním dechu mají za následek autoregulační vazodilataci a zvýšení průtoku krve mozkem (CBF) do kůry.16,17 toto zvýšení CBF může poskytnout cenné a cenné informace o cévní integritě a správné funkci.12 protože údaje o diferenciačních vlastnostech hodnocení mozkové vazoreaktivity pomocí sonografie TCD jsou vzácné, provedli jsme tuto studii zkoumat změny cerebrovaskulární vazomotorické reaktivity vyvolané zadržováním dechu pomocí sonografie TCD u pacientů s MS a lakunárním infarktem.

materiály a metody

pacienti

tato případová kontrolní studie byla provedena během 12měsíčního období od března 2011 do března 2012 v oddělení neurologie, Nemazee Hospital a Motahari Clinic, obě střediska terciární zdravotní péče přidružená k Shiraz University of Medical Sciences. Do této studie jsme zahrnuli čtyři skupiny účastníků. První studijní skupina zahrnovala 28 pacientů přijatých na Neurologické oddělení nemocnice Nemazee s diagnózou infarktu lakunaru. Lakunární infarkt byl diagnostikován podle hyperintenzních lézí na MRI mozku vážené T2. Kromě toho měli všichni pacienti sekvence DWI a zahrnuli jsme jak akutní, tak staré lakunární infarkty. Všechny subjekty trpěly motorickým a / nebo smyslovým deficitem a ataxickými příznaky bez známek kortikálního postižení. Všechny ischemické léze u těchto pacientů byly nalezeny v hlubokém mozku na území jedné perforující tepny s maximálním průměrem 15 mm při zobrazování. Do kontrolní skupiny subjektů s lakunárním infarktem byla zařazena skupina 28 zdravých dobrovolníků odpovídajících pohlaví a věku. Dále jsme zahrnuli 28 pacientů s klinicky diagnostikovanou relaps-remitující (RR) MS podle kritérií McDonald, kteří byli odkázáni kvůli akutnímu relapsu.15 hemisférické postižení bylo potvrzeno u všech pacientů detekcí hyperintenzních lézí na MRI mozku vážené T2. Zahrnuli jsme také 28 věk – a sex-uzavřeno zdravé dobrovolníky jako kontroly pro skupinu MS. Zdraví dobrovolníci byli vybráni z těch, kteří byli odkázáni na neurologická oddělení našich center jako příbuzní pacientů nebo na klinice Motahari pro rutinní sledování.

kritéria vyloučení pro dvě kontrolní skupiny a pacienty s RS zahrnovala jakoukoli anamnézu přechodného ischemického ataku (TIA) nebo cerebrovaskulární příhody (CVA), těžkou stenózu krční tepny (>70%), srdeční problém (fibrilace síní, nedávný infarkt myokardu , endokarditida, dilatační kardiomyopatie), CHOPN, hypertenze (systolický krevní tlak >140 mmHg, diastolický krevní tlak >90 mmHg), diabetes mellitus (dm; hladina cukru v krvi nalačno >126 mg/dL), hypercholesterolemie (celkový cholesterol >200 mg / dL), obezita, kouření (>1 balení ročně), městnavé srdeční selhání (vyšší než stupeň I v New York Heart Association), hematologické onemocnění a rakovina. Kromě toho jsme vyloučili ty účastníky, kteří byli léčeni hormonálními látkami, dusičnany, β-blokátory, blokátory kalciových kanálů, antikoagulancia a vazodilatační léky. Kritéria vyloučení u pacientů s diagnostikovaným lakunárním infarktem byla těžká stenóza karotidové arterie (>70%), srdeční problém (fibrilace síní, nedávný im, endokarditida, dilatační kardiomyopatie), CHOPN, léčená hormonálními látkami, dusičnany, β-blokátory, blokátory kalciových kanálů, antikoagulancia a vazodilatační léky po dobu až 1 týdne před studií. Případové a kontrolní skupiny byly porovnány podle pohlaví a věku, protože bylo prokázáno, že tyto dvě proměnné ovlivňují cerebrovaskulární vazomotorickou reaktivitu a index zadržování dechu (BHI).18 pacientů s RS, kteří měli akutní lakunární infarkty diagnostikované s DWI, bylo vyloučeno.

protokol studie byl schválen institucionální revizní radou Shiraz University of Medical Sciences a schválení Etické komise bylo získáno před zahájením studie. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas před zařazením do studie.

protokol studie

všechny subjekty podstoupily pečlivé kardiologické a neurologické vyšetření rezidentem neurologa a kardiologem. Elektrokardiografie (EKG) byla provedena za účelem vyloučení kardiovaskulárních onemocnění. Laboratorní hodnocení zahrnovalo FBS, celkový cholesterol a kompletní krevní obraz, aby se zjistily osoby s DM, hypercholesterolemií a anémií. Všechny subjekty podstoupily Dopplerovu sonografii bilaterálních krčních tepen, aby se vyloučila závažná stenóza krční tepny současně se studií sonografie TCD.

sonografie TCD byla provedena u všech pacientů s použitím Multidopového stroje TCD DWL (scimed Ltd / TC22) s 2 MHz ruční dopplerovskou sondou s pulzními vlnami. Všechny TCD byly provedeny zkušeným obyvatelem neurologie pod dohledem ošetřující neurologie. Sonografie TCD byla provedena přes časové okno v klidné místnosti po nejméně 5 minutách odpočinku v poloze na zádech. Sonda byla upravena, dokud nebyl získán maximální ultrazvukový signál. Tento bod byl přibližně v hloubce 50 mm. sonda byla držena v poloze, aby vyhodnotila parametry sonografie TCD.

střední rychlost proudění (MFV) ve střední mozkové tepně (MCA) byla zaznamenána po dobu 1 minuty. Poté byla cerebrovaskulární vazoreaktivita na hyperkapnii hodnocena pomocí manévru zadržujícího dech podle postupu dříve popsaného Markusem a Harrisonem.12 po normálním dýchání byli subjekty instruováni, aby zadrželi dech po dobu 30 sekund. Během období zadržování dechu byl MFV v MCA zaznamenáván nepřetržitě. Subjekty byly požádány, aby během zadržování dechu neprováděly manévr Valsalvy, protože by to mělo za následek změny krevního tlaku (BP)a narušilo mozkovou hemodynamiku.

potom byl bhi vypočten podle následujícího vzorce:

Statistická analýza

na základě 95% CI a 80% výkonu a ke zjištění významných rozdílů ohledně BHI mezi čtyřmi studovanými skupinami (p = 0,05, oboustranné)bylo v každé skupině vyžadováno 28 pacientů. Abychom kompenzovali možné neocenitelné údaje, Zahrnuli jsme do každé studijní skupiny 112 pacientů. Pro analýzu dat byl použit statistický balíček pro sociální vědy (SPSS) pro Windows, verze 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Rozdíly mezi skupinami byly porovnány pomocí jednosměrné analýzy rozptylu (ANOVA). Pro srovnání mezi skupinami byl použit Bonferroni post hoc test. Mann-Whitneyův u-test byl použit pro srovnání mezi skupinami v neobvyklé distribuci. Kategorické proměnné byly analyzovány pomocí testu chí-kvadrát. Za účelem kompenzace zmatků, také jsme spustili vícerozměrný logistický regresní model zahrnující věk a sex jako nezávislé faktory. Údaje se uvádějí jako průměr ± SD a proporce podle potřeby. Bilaterální p-hodnota menší než 0,05 byla považována za statisticky významnou.

výsledky

do této studie bylo zahrnuto celkem 112 subjektů ve čtyřech studijních skupinách lakunárního infarktu a kontroly, jakož i RS a kontroly. Mezi účastníky bylo 48 (42,9%) mužů a 64 (57,1%) žen. Bylo zjištěno, že průměrný věk všech účastníků byl 41,1 ± 13,7 (v rozmezí od 19 do 70) let. Základní charakteristiky pacientů a kontroly jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1 výchozí charakteristiky 112 pacientů a kontrol zahrnutých do současné studie zkratky: EDSS, rozšířená stupnice stavu postižení; ms, roztroušená skleróza.

bylo zjištěno, že průměrný BHI u pacientů s lakunárním infarktem je významně nižší ve srovnání s jejich kontrolami odpovídajícími věku a pohlaví (0, 8 ± 0, 4 vs. 1, 2 ± 0, 3; p < 0, 001). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi pacienty s lakunárním infarktem a jejich kontrolami, pokud jde o změny MFVrest (p = 0, 264), MFVapnea (p = 0, 277) a MFV (p = 0, 649) (Tabulka 2). Bylo zjištěno, že průměrná BHI u pacientů s RS je srovnatelná s jejich kontrolami odpovídajícími věku a pohlaví (1,02 ± 0,4 vs 1,02 ± 0,3; p = 0.993). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi pacienty s RS a jejich kontrolami, pokud jde o změny MFVrest (p = 0,849), MFVapnea (p = 0,448) a MFV (p = 0,057) (Tabulka 3).

Tabulka 2 sonografie TCD charakteristiky subjektů s lakunárním infarktem a zdravých jedinců zkratky: BHI, index zadržování dechu; MFV, průměrná rychlost toku; TCD, transkraniální Doppler.

Tabulka 3 sonografie TCD charakteristiky subjektů s MS a zdravými jedinci zkratky: BHI, index zadržování dechu; MFV, střední rychlost toku; MS, roztroušená skleróza; TCD, transkraniální Doppler.

bylo zjištěno, že průměrný BHI u pacientů s MS je významně vyšší ve srovnání s infarktem lakunaru (1,02 ± 0,4 vs 0,8 ± 0,4; p = 0,040). Stejným způsobem měli pacienti s RS významně vyšší MFVrest (p = 0, 010), MFVapnea (p = 0, 002) a MFV variace (p = 0.007) ve srovnání s těmi, kteří mají lakunární infarkty (Tabulka 4). Abychom kompenzovali zmatek, jako je věk a sex, Spustili jsme vícerozměrný logistický regresní model. Zjistili jsme, že po kompenzaci zmatků měli pacienti s RS srovnatelnou BHI s pacienty s lakunárním infarktem. Kromě toho byla BHI srovnatelná mezi pacienty s RS a zdravými kontrolami skupiny lakunárního infarktu (1, 02 ± 0, 4 vs 1, 2 ± 0, 3; p = 0, 863).

Tabulka 4 TCD sonografie charakteristiky subjektů s MS a lakunárním infarktem zkratky: BHI, index zadržování dechu; MFV, střední rychlost toku; MS, roztroušená skleróza; TCD, transkraniální Doppler.

diskuse

v této případové kontrolní studii jsme se pokusili prozkoumat diferenciační vlastnosti BHI měřené sonografií TCD v ischemických a demyelinizačních mozkových lézích. Zjistili jsme, že BHI byl významně nižší u pacientů s lakunárními infarkty ve srovnání s jejich věkem a pohlavím sladěnými zdravými kontrolami prokazujícími zhoršenou mozkovou vazoreaktivitu při ischemii i v malém množství (lakunární infarkt). Bylo však zjištěno, že pacienti s RS mají intaktní mozkovou vazoreaktivitu na základě pozorování, že BHI byla identická mezi pacienty s RS a zdravými kontrolami. V souladu s tím byl BHI významně vyšší u pacientů s RS ve srovnání s pacienty s lakunárním infarktem. Toto zjištění ukazuje, že BHI může být spolehlivým a přesným indexem pro rozlišení ischemických lézí od demyelinizačních.

mozková AUTOREGULACE je vrozený potenciál mozkových krevních cév udržovat a regulovat CBF v konstantním rozmezí navzdory širokému rozsahu systémových hladin BP. Mozkové krevní cévy provádějí autoregulaci komplexem myogenních, neurogenní, a metabolické mechanismy. Několik faktorů je odpovědných za mozkovou autoregulaci, z nichž nejdůležitější patří vaskulární vodivost a arteriální BP.19 kromě toho bylo prokázáno, že arteriální koncentrace CO2 jsou nejdůležitějším faktorem, kterým je regulován CBF.20 když je modifikován cerebrální perfuzní tlak, krevní cévy přizpůsobují svou vaskulární rezistenci, aby udržely CFB na své výchozí hodnotě.21,22 dolní a horní hranice mozkové AUTOREGULACE u normotenzního člověka jsou považovány za průměrné arteriální tlaky 60 a 150 mmHg, mezi nimiž CBF zůstává relativně konstantní. Bylo zjištěno, že mozková AUTOREGULACE je poškozena v několika stavech, včetně poranění hlavy, 12 ischemická mrtvice, 5 a subarachnoidální krvácení.23,24 tento začarovaný cyklus způsobuje kolísání perfuzního tlaku v mozku a je spojen s horší prognózou.

bylo dříve prokázáno, že mozková AUTOREGULACE je narušena při ischemické cévní mozkové příhodě (i při menší mrtvici), pravděpodobně sekundární k endoteliální dysfunkci mozkové vaskulatury a žilní trombóze.5,19 udržování mozkové perfúze během ischémie a mrtvice je důležité pro zachování a ochranu penumbrální tkáně. AUTOREGULACE je zodpovědná za udržování mozkové perfúze během mrtvice a dokonce i během intervencí v jednotkách mrtvice, včetně manipulace s BP, mobilizace a angiografických intervencí. Mozková AUTOREGULACE je však narušena sekundárně po ischemii, což má za následek začarovaný cyklus vedoucí ke zvýšené ischemické oblasti a snížení penumbry. Bylo prokázáno, že mozková AUTOREGULACE je narušena v obou hemisférách, když dojde k ischemii na území velkých intrakraniálních cév. Nejzajímavějším zjištěním je, že tento bilaterální účinek se zdá být výraznější u lakunární mrtvice.5 bylo prokázáno, že poškození mozkové vazoreaktivity nastává během prvních dnů po ischemii, ale zotavení trvá několik měsíců.25,26 zhoršená mozková AUTOREGULACE při cévní mozkové příhodě souvisí s akutním neurologickým zhoršením, nutností dekompresní chirurgie a špatným výsledkem. Všechny tyto důkazy jsou v souladu s naší studií, která odhalila zhoršenou autoregulaci mozku při lakunárním infarktu.

zjistili jsme, že mozková AUTOREGULACE zůstává neporušená u pacientů trpících RS ve srovnání se zdravými kontrolami odpovídajícími věku a pohlaví, což je v souladu s podobnou předchozí studií.10 Předchozí studie určily kardiovaskulární autonomní odpověď u pacientů s RS ve srovnání se zdravými jedinci. Odhalili však protichůdné výsledky, pravděpodobně kvůli různým kritériím výběru pacientů. Některé z těchto studií ukázaly, že >50% pacientů s RS trpí kardiovaskulární autonomní dysfunkcí, zatímco někteří jiní nehlásili žádné významné rozdíly u těchto pacientů, podobně jako naše pozorování v této studii.27,28 většina studií uváděla významnou souvislost mezi zvýšenou závažností RS a kardiovaskulární autonomní dysfunkcí.29 v jiné studii Ozkan et al30 odhalili, že rychlost průtoku krve byla významně nižší než u kontrol během období útoku a zvýšila se během období bez útoku spolu s klinickým zlepšením. Navíc byla vazoreaktivita významně vyšší během období útoku a během období bez útoku se snížila; stále však byla výrazně vyšší než u kontrol. Tato zjištění jsou v souladu s naší studií. Předpokládá se, že pacienti s RS mají reaktivní zadní oběh než zdravé subjekty.10 v tomto ohledu Sloper et al31 ukázal, že rekurentní hypoxie vede k degeneraci v GABA terminálech inhibičních neuronů a také k selhání kortikálního inhibičního systému.

existuje několik faktorů ovlivňujících mozkovou vazoreaktivitu a autoregulaci mozku. Mezi tyto faktory patří stárnutí, vaskulární skleróza, DM a HIV cerebritida.32-34 v mozkové kůře je pozorováno snížení počátečních CBF a CVR související s věkem, což může souviset se zranitelností neurologických poruch se stárnutím.32 v naší studii, protože pacienti s RS měli významně nižší věk ve srovnání s pacienty s lakunárním infarktem, mohlo to ovlivnit výsledky. Zjistili jsme však, že pacienti s RS měli srovnatelné indexy se staršími zdravými kontrolami. Můžeme tedy konstatovat, že lakunární infarkty jsou spojeny se sníženou mozkovou vazoreaktivitou, která by mohla být zhoršena s pokročilým věkem. Dalším faktorem, který může ovlivnit měření vazoreaktivity u pacientů s RS, je objem a počet lézí.35 vzhledem k tomu, že jsme neprováděli volumetrii MS, nemůžeme se k této otázce vyjadřovat.

s ohledem na tuto studii jsme měli určitá omezení, z nichž nejdůležitější je, že měla malou studijní populaci. K objasnění této problematiky jsou zapotřebí budoucí studie s většími studijními populacemi. Dalším omezením bylo, že pacienti s lakunárním infarktem měli významně vyšší věk ve srovnání s pacienty s MS. kromě toho měli významně vyšší poměr mužů a žen ve srovnání se skupinou MS. Je dobře známo, že BHI je ovlivněna věkem i pohlavím, je nižší u žen a klesá podle věku, zejména u žen.18 ačkoli by to mohlo být zodpovědné za nižší BHI u pacientů s RS ve srovnání s těmi ve skupině s lakunárním infarktem, důkazy naznačují, že hlavním důvodem tohoto zjištění je zhoršená AUTOREGULACE mozku.

Závěrem lze říci, že demyelinizační léze jsou spojeny s vyšší vazoreaktivitou ve srovnání s ischemickými lézemi. Jinými slovy, mozková AUTOREGULACE je narušena při ischemické cévní mozkové příhodě, zatímco se zdá, že zůstává neporušená u MS. tím pádem, mozková vazoreaktivita měřená sonografií TCD může být použita k diferenciaci ischemických a demyelinizačních lézí.

poděkování

autoři uznávají účast pacientů a jejich rodin v současné studii. Aktuální článek je výsledkem práce Dr. Anahity Zoghi pro částečné splnění požadavku na specializovaný titul v klinické neurologii (grant č. 2662). Abstrakt tohoto příspěvku byl představen na 16. kongresu Evropské federace neurologických společností jako posterová prezentace s průběžnými nálezy. Abstrakt plakátu byl publikován v“ Poster Abstracts “ v Evropském časopise Neurology: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1468-1331.2012.03889.x.

zveřejnění

autoři nehlásí žádné střety zájmů v této práci.