PHOSPHATONINER
renal tubulær reabsorption af phosphat reguleres af flere stoffer, der kollektivt kaldes phosphatoniner (figur 3-1). Fosfaturiske midler er blevet identificeret i serum hos normale forsøgspersoner og hos patienter med hypophosphatemic rickets, hvilket skyldes tab af funktionsmutationer i den membranbundne 749-aa endopeptidase kodet af PHEKS (fosfatregulerende gen med homologier til endopeptidaser placeret på kromosom). De er også blevet identificeret hos patienter med autosomal-dominerende hypofos-phatemic rickets (ADHR-omim 193100) på grund af aktiverende mutationer i FGF23 og hos patienter med tumorinduceret osteomalacia, hvor øget produktion af FGF23 og andre phosphaturiske midler er blevet identificeret.38,39
ved hæmning af fosfattransport i nyrerne fører phosphatoniner til hyperphosphaturi og hypophosphatemia. De hæmmer også aktiviteten af 25-hydroksyvitamin d-1a, hvilket resulterer i nedsat syntese og dermed uhensigtsmæssigt normale eller lave serumkoncentrationer af calcitriol og i nedsat intestinal absorption af phosphat.40 blandt de bedst karakteriserede af phosphatoninerne er FGF23, genereret som en 251-aa med en 24-aa signalsekvens, der er posttranslationelt glycosyleret. Det udtrykkes primært af osteoblaster og osteocytter og i mindre grad af hjernen, skjoldbruskkirtlen, PTG, thymus, hjerte – /skeletmuskulatur, lever og tarme. I osteoblaster forbedres ekspression af FGF23 ved calcitriol, der virker gennem VDR og modificeres af en chondrocytafledt udskilt faktor, der endnu ikke er karakteriseret.41,42
FGF23 inducerer spild af renal fosfat ved nedregulerende ekspression af SLC34A1, Na+-HPO42-cotransporter udtrykt i den apikale eller luminale membran i den proksimale nyretubuli. Det nedregulerer også ekspression af en relateret renal tubulær Na+-HPO42− cotransporter kodet af SLC34A3 og af 25-hydroksyvitamin D-1a-hydroksylase kodet af CYP27B1. FGF23 virker gennem binding til C-isoformen af tyrosinkinase FGF-receptorer (FGFR) 1, 2 og 3. Generne, der koder for FGFRs, består af 19 eksoner, der alternativt kan splejses for at inkludere eller udelukke ekson 8 eller ekson 9 (koder for det tredje ekstracellulære immunoglobulinlignende domæne af FGF-receptoren, hvilket hjælper med at specificere liganden bundet af receptoren). Når ekson 8 er inkluderet i mRNA-transkriptet, dannes fgfr-isoformen af fgfr. Når ekson 9 er inkluderet i transkriptionen, produceres C-isoformen. Selvom det er sandsynligt, at FGF23 binder til flere fgfr c-isoformer, er det multifunktionelle protein klotho rapporteret at konvertere FGFR1(IIIc) til en specifik FGF23-receptor i nyrevæv.38,43 stærkt sulfaterede glycosaminoglycaner Letter ligand-receptor interaktion.
FGF23 er målbar i normal voksen sera med en gennemsnitlig koncentration på 29 pg/mL, der ikke korrelerer med alder eller køn. Dens koncentration er omvendt relateret til fosfat, og værdierne stiger, når diætphosphat stiger og falder med fosfatbegrænsning.38 Serumværdier af FGF23 øges hos patienter med HHR, ADHR, tumorinduceret osteomalacia og fibrøs dysplasi forbundet med hypophosphatemia. Hos patienter med ADHR resulterer gain-of-function mutationer (f.eks. Arg179Trp) i FGF23 i resistens over for nedbrydning af proteinet, der normalt spaltes mellem Arg179 og Ser180. Hos personer med tumorinduceret osteomalacia øges produktionen af FGF23 kraftigt.
Serum FGF23 koncentrationer er også forhøjet i Hyp-musemodellen af HHR. FGF23 kan være et substrat for fysisk aktivitet, men det er uklart, om det er det endogene substrat for dette stof.40,44 i Hyp-musen vender biallelisk” knockout ” af Fgf23 hypophosphatemia og relativ calcitriolmangel—hvilket antyder, at FGF23 er af grundlæggende patogen betydning i HHR. Ved familiær tumoral calcinose (OMIM 211900) fører tab af funktionsmutationer i FGF23 til accelereret intracellulær nedbrydning af FGF23, der forhindrer sekretion af intakt protein-hvilket resulterer i nedsat renal udskillelse af fosfat, i hyperphosphatemia, i relativt øgede calcitriolniveauer og i diffus ektopisk forkalkning.38,45
tumorer forbundet med hypofosfatæmisk osteomalacia udtrykker også FRP4 (kruset relateret protein-4), MEPE (ekstracellulært phosphoglycoprotein) og FGF7—som alle har fosfaturiske egenskaber.38,46 FRP4 er et udskilt 346-aa glycosyleret protein, der deler strukturen af det ekstracellulære domæne af transmembrane krusede receptorer. De naturlige ligander af krusede receptorer er proteiner, og deres coreceptorer er celleoverfladen lipoproteinreceptor-relaterede proteiner med lav densitet (LRP-5/6). Disse heterotrimeriske komplekser stabiliserer intracellulære kur-catenin og de ledsagende signaltransduktionssystemer og er essentielle for knogledannelse (vide infra).
udskilt FRP4 fungerer som en “lokkefugl” – receptor, der konkurrerer med den krusede receptor om binding til vnt, hvilket hæmmer funktionen af denne receptor. FRP4 udtrykkes i knogleceller og i store mængder af tumorer med tilhørende osteomalacia. Hos normale voksne er den gennemsnitlige serum FRP4-koncentration 34 ng / mL. FRP4 hæmmer natriumafhængig renal tubulær phosphatreabsorption ved inhibering af vnt-signalering, hvilket fører til hypofosfatæmi. Det reducerer også ekspression af genet, der koder for 25-hydroksyvitamin D3-1 liter.hydroksylase.40 MEPE udtrykkes primært af osteoblaster, osteocytter og odontoblaster—såvel som af tumorer forbundet med hypofosfatemisk osteomalacia. Det koder for et 525-aa 58-kDa-protein, et medlem af den kortintegrinbindende ligandinteragerende glycoproteinfamilie, der også inkluderer osteopontin. MEPE modulerer osteoblast og osteoklastfunktion og kan både hæmme og understøtte knoglemineralisering.38 selvom MEPE er i stand til at hæmme natriumafhængig renal tubulær fosfatreabsorption, kan dens rolle i fosfatmetabolisme være mere kompleks, for så vidt som knockout af MEPE hos mus resulterer i øget knoglemasse uden at ændre serumphosphat-eller calcitriolværdier.47 MEPE er forbundet med og kan tjene som substrat for PHEKS på osteoblastoverfladen.44
