DoD Joint Pathology Center som en ressource for forskere

abstrakt

Forsvarsministeriets Joint Pathology Center (JPC) er verdens største samling af humane patologiprøver, der omfatter omkring 7,4 millioner tiltrædelser. Biorepository, der begyndte under borgerkrigen som en samling af materialer opnået fra medicinske og kirurgiske procedurer udført af Hærlæger, huser prøver og tilhørende data opnået til diagnostiske formål. Det indeholder også flere samlinger af prøver fra militært personel, der delte en fælles, servicerelateret eksponering eller medicinsk tilstand. Denne artikel, der er uddraget og tilpasset fra 2012 Institute of Medicine-rapporten “Future Uses of the Department of Defense JPC Biorepository”, 1 opsummerer oplysninger om depotet, dets tidligere anvendelser og de fremtidige operationelle problemer og udfordringer, som JPC står over for, når det udvikler et koncept af operationer, der gør det muligt at bevæge sig fremad som en ressource for forskere.

introduktion

Joint Pathology Center (JPC) blev oprettet i National Defense authorisation Act of 2008 (PL 110-181, ll 722) for at tjene som “pathology reference center for den føderale regering.”Det opererer under ledelse af Department of Defense’ s (DoD ‘ s) Uniformed Services University of the Health Sciences. En af de 4 opgaver, som lovgivningen tildeler JPC, er vedligeholdelse, modernisering og udnyttelse af det tidligere væbnede styrkers Institut for patologi (AFIP) Vævslager (de andre 3 opgaver er (1) diagnostiske patologikonsultationstjenester inden for medicin, tandpleje og veterinærvidenskab; (2) patologiuddannelse, der inkluderer kandidatuddannelse, herunder opholds-og stipendieprogrammer og efteruddannelse; og (3) diagnostisk patologiforskning ). Der har været stor interesse for udnyttelse af Vævsopbevaringsstedet til medicinsk forskning, og det blev betragtet som “en uerstattelig national og international skat” af Defense Health Board.2 Denne artikel omhandler samlingens historie, dens tidligere anvendelser og spørgsmål relateret til dens fremtidige forskningsværdi og dens tilgængelighed til undersøgelse af forskere.

baggrund: etablering og historie for de væbnede styrkers Institut for patologi og det fælles PATOLOGICENTER

samlingen af biospecimens, der i øjeblikket ejes af JPC, havde sin oprindelse i den amerikanske borgerkrig. Army Medical Museum blev grundlagt i 1862 af Army Surgeon General brigadegeneral Vilhelm Hammond.3 Det fik til opgave at indsamle og katalogisere alle prøver af sygelig anatomi, der ville være af interesse for militærmedicin. Museet fungerede primært som en referencesamling, men det rummede også den besøgende offentlighed. Museet blev opdelt i Patologiafdelingen og Instruktionslaboratoriet i 1910 og begyndte sin omdannelse fra et lagerhus til en konsultations -, forsknings-og uddannelsesfacilitet.

i begyndelsen af 1920 ‘ erne oprettede museet det første af registre i depotet i samarbejde med Academy of Ophthalmology and Otolaryngology. Registre gav et middel, hvormed medicinske samfund, der repræsenterer forskellige specialiteter, kunne donere materiale og derved styrke og diversificere museets samling, samtidig med at de bevarede værdifulde prøver til det medicinske samfund og skabte forbindelser mellem civile forskere og museumspersonale.4 flere andre registre blev oprettet i de følgende år, herunder dem for lymfatiske tumorer (1925), blæretumorer (1927), dental og oral patologi (1933) og dermatologi (1937). Indførelsen af registre og den fortsatte tiltrædelse af tusinder af patologiske prøver om måneden førte til, at museet blev omdøbt til Army Institute of Pathology i 1946.4 prøver modtaget før USA ‘ s krigserklæring mod Tyskland den 2.April 1917 blev tildelt Army Medical Museum, selvom de, der blev tiltrådt efter denne dato, blev kendt som Central Repository.5

Anden Verdenskrig bragte endnu en tilstrømning af prøver til depotet og med dem et nyt mandat til at tjene alle de amerikanske væbnede styrker og Veterans’ Administration (nu Department of Veterans Affairs) som deres centrale patologilaboratorium.4 som anerkendelse af denne udvidelse af missionen blev instituttet omdøbt til AFIP i 1949. Antallet af nye tiltrædelser fortsatte med at stige gennem 1950 ‘ erne og nåede omkring 75.000 om året.6 institutionel vækst i perioden omfattede indførelse af filialer i forsøgsdyr; ny indsats inden for rumfart, luftfart, retsmedicinsk og geografisk patologi; og udvidelser i militære og civile konsultationer og i uddannelses-og forskningsprogrammer. Over 200 forskningsundersøgelser ved hjælp af biorepository materialer blev udført i 1955 til 1960 alene.4

videnskabelige og teknologiske fremskridt inden for områder som DNA-analyse, mikroskopi og digital billedbehandling ansporede AFIP ‘s arbejde i 1980’ erne og 1990 ‘ erne. AFIP Department of Forensic Sciences blev Armed Forces Medical investigator System (AFMES) i 1988. De væbnede styrkers DNA-Identifikationslaboratorium blev absorberet i AFMES 3 år senere. Det centraliserede system tillod overvågning af aktive dødsfald og førte til forskning i forbedringer i beskyttelsesudstyr og akutmedicin.

æraen så også oprettelsen af den første af en række krigs-og kohortregistre, der blev oprettet i retning af kongressen eller på initiativ af Veteranadministration eller DoD.7 De inkluderer registre, der henvender sig til militært personel, der deltog i den persiske Golfkrig, Operation Irakisk frihedog Operation Enduring Freedom; tidligere krigsfanger; dem, der fik en diagnose af leishmaniasis; og dem, der blev udsat for Agent Orange, forarmet uran, nervemidler eller indlejrede metalfragmenter.8 I modsætning til næsten alt andet materiale i depotet blev data og prøver i disse registre indsamlet i henhold til forskningsprotokoller, der blev gennemgået af et institutionelt gennemgangsudvalg.7

da det trådte ind i det 21.århundrede, fortsatte AFIP-depotet med at tjene som en vigtig ressource for det medicinske samfund, hvor dets personale leverede uddannelses-og diagnostiske tjenester og forbedrede viden gennem forskning. Residency uddannelse, stipendier, postgraduate korte kurser, efteruddannelse, og forelæsninger blev leveret til både indenlandske og internationale medicinske fagfolk, der henviser til, at avancerede teknologier blev brugt til at gøre fremskridt inden for patologi og andre videnskaber.4 især brugte et team på over 50 depotpersonale DNA—analyse og andre midler til at identificere rester, der blev genvundet fra 11.September 2001, terrorangreb på Pentagon og på Shanksville, Pennsylvania, crash site-1 af de mest omfattende retsmedicinske undersøgelser i amerikansk historie.4

Brac-loven fra 1990 (PL 101-510) formaliserede en mekanisme til forbedring af militærets effektivitet ved at lukke og konsolidere operationer. BRAC-Kommissionens henstilling fra 2005 opfordrede til afskaffelse af AFIP—med undtagelse af National Museum of Health and Medicine og tissue repository—og til flytning af AFMES og DNA-registreringsdatabasen.9 Som svar foretog DoD en revurdering af administrationen og omfanget af sine patologitjenester.

AFIP ‘ s disestablishment rejste bekymring i de kliniske diagnostiske og forskningspatologiske samfund, der var centreret om tabet af klar adgang til personalets ekspertise.10 National Defense authorisation Act of 2008 (PL 110-181, Karl 722) skabte JPC til at absorbere AFIP repository samlinger og fortsætte høring tjenester, uddannelse og forskning.

AFIP ‘ s civile konsultationsmission blev afbrudt i September 2010, og JPC overtog ansvaret for at acceptere sager fra Det Militære sundhedssystem og andre føderale regeringsenheder den 1.April 2011. JPC blev fuldt operationel i September 2011.

oversigt: joint PATHOLOGY CENTER REPOSITORY

fra 2011 omfattede JPC-vævsopbevaringsstedet nogle 7.4 millioner tiltrædelser gør det til den største samling af menneskelige patologiske prøver i verden. Omkring 3,2 millioner af tiltrædelserne er en del af Central Repository (også kaldet Central Collection), som primært består af biologiske materialer, der er indsendt til høring af militær, anden regering og civile medicinske udbydere siden 1917. De resterende 4,2 millioner tiltrådte sager består af materiale fra militære behandlingsfaciliteter, der er lukket under BRAC-processen. De adskiller sig fra den centrale samling, idet de omfatter det komplette udvalg af data og prøver indsamlet i forbindelse med levering af rutinemæssig lægehjælp.

alle fortalte, depotet omfatter

• — 55 millioner glasrutschebaner.

• — 31 millioner paraffinindlejrede vævsblokke.

• — 500,000 til 700.000 våde vævsprøver.

• — 29 tissue microarray assays, som hver kan indeholde hundredvis af prøver.

• — digitaliserede radiologiske billeder.

• — Veterinærpatologiske prøver.11

vævsprøverne (paraffinindlejrede vævsblokke og formalinfast væv) udgør størstedelen af de materialer, der kan bruges til medicinsk og grundlæggende videnskabelig forskning. Disse er ikke begrænset til usædvanlige og sjældne sygdomme, men repræsenterer i stedet nogle af de største tilgængelige samlinger af vævsprøver efter sygdom i verden. Tiltrædelserne inkluderer ikke kun neoplastiske processer, men også ikke-neoplastiske prøver såsom infektiøse og tropiske sygdomme.

der er dog flere problemer forbundet med JPC-samlingen, der kan begrænse dens anvendelse i forskning. Mange af disse er karakteristiske for alle ældre samlinger af biomaterialer og samlinger, der blev samlet til andre formål end forskning.12,13

prøverne blev indsamlet under forskellige betingelser og forskellige protokoller, hvis detaljer sjældent registreres på JPC. Selvom de nu vedligeholdes i klimakontrollerede lagerfaciliteter, har dette kun været tilfældet siden midten af 1980 ‘ erne, og ældre prøver blev sandsynligvis udsat for høj varme og fugtighed. Alle disse faktorer kan forringe deres analyse ved hjælp af visse teknologier. Derudover varierer data, der er knyttet til tiltrædelserne, efter prøve og overarbejde. Mange prøver har begrænset klinisk information og meget begrænset eller ingen opfølgningsinformation forbundet med dem. Det kan således være vanskeligt at foretage større og mere generelle undersøgelser af materialerne. Og langt de fleste prøver blev opnået til klinisk pleje, og der er ikke registreret specifikt samtykke til deres anvendelse i forskning. Disse spørgsmål skal løses i lyset af de ændrede retlige og lovgivningsmæssige rammer, der involverer biospecimens som en del af processen med at åbne JPC-arkivet mere bredt for adgang for forskere.

Asterand, en kommerciel leverandør af humant væv og biofluider, blev kontraheret af Uniformed Services University of Health Sciences i September 2007 for at vurdere nøjagtigheden og fuldstændigheden af sine databaser og analysere tilstanden af prøverne. Deres rapport indeholder yderligere detaljer om kvaliteten af materialer i samlingen og deres egnethed til fremtidige forskningsformål.6

tidligere FORSKNINGSANVENDELSER af JOINT PATHOLOGY CENTER BIOREPOSITORY

en af de primære grunde, der tilbydes til at bevare JPC-biorepository, er, at prøver fra denne samling er medvirkende til at tackle folkesundhedsspørgsmål.14 den mest fremtrædende forekomst af dette indebærer brugen af vævsprøver i depotet til at sekvensere 1918-virus, der dræbte over 40 millioner mennesker over hele verden. Denne forskning var af stor betydning, idet den kan give spor til at undgå eller afbøde fremtidige pandemier. I 1995 brugte et forskerteam ledet af Jeffery Taubenberger, chef for AFIP ‘ S Division of Molecular Pathology, teknologi, der kunne udtrække RNA-fragmenter fra formalinfast, paraffinindlejret væv for at sekvensere 1918-virus.15 forskerne undersøgte over 100 obduktionssager fra pandemien, der blev opbevaret i AFIP biorepository og fandt 1 tilfælde, der testede positivt for tilstedeværelsen af RNA. Fra denne prøve sekventerede de 4 gensegmenter, hvilket afslørede, at patogenet var en H1N1-virus. Man frygtede, at der ikke ville være nok materiale til at sekvensere hele genomet. Heldigvis forsynede en anden videnskabsmand, Johan Hultin, instituttet med en inficeret lungeprøve fra et 1918-offer i Brevig Mission, Alaska, som han opgravede.16 efterforskerne sammenlignede sekvenserne af et gensegment fra begge prøver med sekvensen af en tredje 1918-prøve, som blev fundet i AFIP biorepository efter en anden screeningsrunde i 1997 og opdagede, at de tre var næsten identiske. Forskerne besluttede at sekvensere resten af genomet ved at bruge den prøve, der indeholdt mest materiale, Alaska-sagen. I sidste ende var vævsprøver fra AFIP-depotet medvirkende til sekventering af 4 af 11 gensegmenter fra 1918-virus. I 2008 fulgte Taubenbergers team deres undersøgelse op ved at undersøge 58 tilfælde fra 1918-pandemien i AFIP-depotet og “epidemiologiske, patologiske og mikrobiologiske data fra offentliggjorte rapporter til 8.398 undersøgelser efter døden, der bærer dette spørgsmål” for at bestemme, at den primære dødsårsag fra pandemien var sekundær bakteriel lungebetændelse.17 dataene korrelerer også med resultaterne fra pandemierne i 1957 og 1968 og vil hjælpe med planlægningen af fremtidige pandemier.

prøver fra AFIP biorepository har også været vigtige for andre opdagelser gennem hele sin historie. Den amerikanske hær LTC Joseph var den første patolog ved instituttet, som derefter blev kaldt Army Medical Museum. I 1862 genererede han vævssektioner fra obduktioner af Borgerkrigsofre, der led af kronisk diarre. Træ brugte disse sektioner til at revolutionere histologiområdet i USA ved at etablere brugen af syntetiske anilinfarvestoffer til at plette bestemte dele af væv—en praksis, der var blevet uafhængigt udviklet 2 år tidligere i Tyskland, men endnu ikke havde nået USA.18,19

nogle 100 år senere, da forskere undersøgte biorepositive tilfælde af børn, der havde Reyes syndrom, fandt de, at syndromet var forbundet med brugen af salicylat (aspirin) til behandling af skoldkopper og øvre luftvejsinfektioner.20 Efter denne opdagelse udsendte Food and Drug Administration en advarsel om brugen af aspirin hos børn og spædbørn, der havde influens eller skoldkopper, og advarslen har korreleret med et fald i forekomsten af Reyes syndrom.

AFIP-forskere gennemgik og udførte obduktioner fra 2003 til 2005 på amerikanske marinesoldater, der døde i Irak og Afghanistan. De opnåede data har haft indflydelse på at beskytte og behandle vores tropper. For eksempel, forskere fastslog, at det at have rustning, der beskyttede skulderen, ryg, bryst, og side kan forhindre de fleste dødelige skader21, 22; dette resulterede i udviklingen af mere effektiv kropsrustning til militært personel af DoD.23 kropsscanninger afslørede, at nåle og rør, der blev indsat i servicemedlemmer, der lider af sammenbrudt lunge, var for små til omkring halvdelen af militærpersonalet. Dette fund førte til, at DoD skiftede til tykkere slanger for at behandle kollapsede lunger.23,24 endelig er prøver, der blev arkiveret på AFIP,blevet brugt til at beskrive sjældne sygdomme, såsom papillomatosis25 og hibernoma, 26, så de lettere kan diagnosticeres.

en 2011 historie af biorepository4 indeholder en række yderligere eksempler på, hvordan dets aktiver er blevet brugt til at fremme sundheden for medlemmer af de væbnede tjenester og offentligheden.

Institut for medicin anbefalinger vedrørende brugen af JPC væv REPOSITORY

da overgangen fra AFIP til JPC fandt sted i 2010, bad DoD Institute of Medicine (IOM) om at indkalde et ekspertudvalg til at rådgive om flere spørgsmål i forbindelse med driften af biorepository og forvaltningen af dets samling. Spørgsmålene i sin opgaveopgørelse var fokuseret på spørgsmål relateret til den passende fremtidige brug af prøverne i konsultation, uddannelse og forskning. Som svar indkaldte IOM et ekspertudvalg, der er anført i anerkendelserne, for at besvare disse spørgsmål. Det producerede 2011-rapporten”fremtidige anvendelser af Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository” 1, hvorfra væsentlige dele af denne artikel er uddraget eller tilpasset.

iom-udvalgets rapport konkluderede, at tilladelse af bred adgang til JPC-arkivmaterialerne fremmer det offentlige gode gennem fremme af medicinsk og videnskabelig viden. Det gavner også DoD ved at fremme udviklingen af information om determinanterne for sygdom og godt helbred hos servicemedlemmer og veteraner. Det identificerede dog betydelige udfordringer med at omdanne depotet til en biospecimens forskningsmaterialeressource.

rapporten behandlede to brede temaer: operationelle overvejelser og det etiske, juridiske og lovgivningsmæssige landskab vedrørende brugen af materialerne. Et overordnet problem, som nævnt ovenfor, er usikkerheden om nytten af nogle af samlingens biospecimens og tilhørende data til forskningsformål. Udvalget fremsatte henstillinger om protokoller til vejledning af JPC ‘ s beslutninger om, hvornår potentielt nyttige materialer skal opbevares, og hvornår prøver, der hverken har klinisk brug eller unik forskning eller uddannelsesmæssig værdi, skal bortskaffes. De tilbød også forslag til bedste praksis, procedurer, og sikkerhedsforanstaltninger, der sigter mod at lette bred anvendelse af vævslager.

rapporten indeholdt også omfattende diskussioner og anbefalinger vedrørende det komplekse sæt overvejelser, der går ind for at bestemme, om og hvornår prøver indsamlet til kliniske formål kan bruges til forskning. Det gav vejledning til JPC om udvikling af politikker og processer, der ikke kun viser gennemsigtighed og respekt for de emner, hvis eksempler de har, men er fleksible nok til at tilpasse sig ændrede lovgivningsmæssige og juridiske krav og udviklende etiske standarder vedrørende privatlivets fred og informationssikkerhed.

det tærskelproblem, som JPC skal konfrontere for at lette brugen af depotet, er usikkerheden med hensyn til nytten af dets samling af biospecimens. Variationer i præanalytisk håndtering af prøver, i prøveforberedelse og fiksering, i håndtering og opbevaring efter fiksering og i ledsagende dokumentation påvirker i høj grad deres egnethed til nogle former for analyse. Det betyder ikke, at sådanne enheder mangler værdi, men det indikerer, at operatørerne af et sådant lager skal være omhyggelige i deres forventninger og repræsentationer. Fremskridt inden for teknologi vil uden tvivl ændre kriterierne for at bestemme, om bestemte prøver er egnede til formålet på måder, der kan gøre færre eller flere af dem nyttige.

som en af de eneste kilder til vævsprøver til usædvanlige og sjældne sygdomme og som de største samlinger af prøver efter sygdomskohorter i verden har JPC ikke kun en unik mulighed for at besvare centrale spørgsmål vedrørende sundhedsspørgsmål i militær-og veteranpopulationer, men også muligheder for at støtte det bredere medicinske forskningsmiljø. Centret anerkender, at brug af depotet i forskning kræver en organiseret tilgang, der tilskynder til partnerskaber og adresserer de betydelige udfordringer, der er skitseret i iom-rapporten. JPC udvikler sit koncept for operationer ved hjælp af iom-anbefalingerne, og det forventer, at depotet vil være klar til brug i forskning inden regnskabsåret 2016.

anerkendelser

væsentlige dele af denne artikel er uddraget eller tilpasset fra 2012 Institute of Medicine report fremtidige anvendelser af Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository. Denne rapport blev forfattet af Udvalget om gennemgang af den passende anvendelse af AFIP ‘ s Vævslager efter overførslen til Joint Pathology Center: Han er en af de mest kendte i verden, og han er en af de mest kendte i verden.