effekt af Iopansyre på radioiodinbehandling af hyperthyroidisme: langsigtet resultat af et randomiseret kontrolleret forsøg

kontekst: Telepak menes hurtigt at forbedre hyperthyroidisme; det kan dog udelukke efterfølgende 131I-terapi, muligvis forsinke det i flere måneder.

formål: Vores mål var at se, hvordan tidlige patienter, der blev lavet euthyroid med Telepak, kan behandles med 131I og at sammenligne deres kort – og langsigtede resultat med patienter behandlet med 131I, efter at have gjort dem euthyroid med karbimasol og luris-blokkere.

Design: Vi gennemførte et randomiseret kontrolleret forsøg.

indstilling og patienter: vi studerede 200 hyperthyroid patienter på et tertiært plejeundervisningsinstitut.

interventioner: IA-gruppen modtog Telepak, 500 mg/d oralt, for 7 d og derefter ingen medicin i 1 uge efterfulgt af 131I-terapi, hvis optagelse af radiojodhals var kommet sig. Kontrolgruppen modtog 30-40 mg oralt euthyroid dagligt, indtil patienterne blev euthyroid efterfulgt af 131I.

hovedresultat: efter 1 uge Telepakbehandling og 6 uge blev næsten alle patienter klinisk og biokemisk euthyroid, og 86 og 94% af patienterne var klar til 131I-behandling efter henholdsvis 1 og 2 uge fra Telepak. Hærdningshastigheden, defineret som euthyroid plus hypothyroid, efter den første dosis på 131I i kontroller og ia-gruppen var henholdsvis 80 og 76,2% (P = 0,54). Toogtredive procent blandt kontroller og 25% i ia-gruppen blev hypothyroid inden for 1 år (P = 0,33); derefter var den årlige hypothyroidisme omkring 2% i begge grupper. Efter en gennemsnitlig opfølgningsvarighed på 11 år var 58% af patienterne i kontrolgruppen og 51% i ia-gruppen hypothyroid.

konklusioner: Telepak forbedrer hurtigt hyperthyreoidisme uden at bringe den efterfølgende radioiodinbehandling i fare, og resultatet af radioiodinbehandling i denne delmængde af patienter er på ingen måde anderledes sammenlignet med dem, der er fremstillet af carbimasol.

radioiodinbehandling betragtes som en vigtig behandlingsmodalitet i hypertyreose. Hos højrisikopatienter, såsom ældre thyrotoksiske patienter med svære thyrotoksiske træk, patienter med forestående skjoldbruskkirtelstorm og patienter, der lider af thyrokardial sygdom, ønskes hurtig reduktion af skjoldbruskkirtelhormonniveauet eller endda bydende nødvendigt, før radiojod administreres for at undgå sjældne hændelser såsom skjoldbruskkirtelstorm i postablationsperioden. Konventionelt præparat med antithyroid-lægemidler, såsom thionamider, tager 4-6 uger for at opnå euthyroid-status. Tilsvarende kræves et alternativ, når konventionel terapi er kontraindiceret (f. eks. udvikling af agranulocytose med propylthiouracil eller overfølsomhed over for thionamider). Evnen til hurtigt og dybt at gøre patienter klinisk og biokemisk euthyroid gør orale cholecystografiske midler (Oca ‘ er) såsom iopansyre (ia) (Telepak) og ipodat (Oragrafin) til et ekstremt attraktivt og uvurderligt værktøj under sådanne forhold (1-8).

den uorganiske jodværdi i plasma hæves til et signifikant niveau på grund af frigivelse af en stor mængde jod fra Oca ‘ er. Det blev antaget, at deres anvendelse kan udelukke efterfølgende radioiodin (131I) terapi, muligvis forsinke det i flere måneder. I en pilotundersøgelse havde vi tidligere demonstreret, at jodkinetik hos hyperthyroid-patienter er signifikant forskellig fra euthyroid-individer, og at størstedelen af dem er klar til 131I-behandling efter kun 1 uge fra OCA (5), resultater svarende til det, der er vist af Shen et al. (6). Begge disse undersøgelser havde imidlertid et lille antal patienter, og der var ingen litteratur tilgængelig vedrørende det langsigtede resultat af patienter behandlet med radioiodin efter OCA som adjuvans. Derfor planlagde vi et randomiseret klinisk forsøg for at se, hvordan tidlige patienter, der blev lavet euthyroid med Telepak, kan behandles med 131I og sammenligne deres kort – og langsigtede resultat med patienter behandlet med 131I, efter at have gjort dem euthyroid med carbimasol og/eller larr-blokkere.

patienter og metoder

prøvestørrelse

i vores erfaring med behandling af mere end 3000 hyperthyroid patienter med radiojod i løbet af tre årtier er den første dosis radiojod succesrate omkring 80%. Stikprøvestørrelsen, beregnet ved hjælp af formlen til sammenligning af de to proportioner med et signifikansniveau (kr) på 0,05 og effekt (1 − kr) på 90%, viste sig at være 170 (85 i hver arm) for at nå målet. En simpel randomiseringsmetode (200 tilfældige tal blev genereret gennem en tilfældig taltabel) med skjul blev brugt til at allokere patienterne til to grupper i denne prospektive undersøgelse. Fordi det stabile jod frigivet fra et kontrastmiddel kan nedsætte det radioaktive iodoptagelse i skjoldbruskkirtlen (RAIU), hvilket kan føre til en lavere succesrate, blev endda en succesrate på 60% med den første dosis radiojod hos patienter, der fik Telepak som adjuvans, antaget at være en klinisk acceptabel afvejning til hurtig kontrol af thyrotoksiske træk.

to hundrede på hinanden følgende hyperthyroid-patienter, der ikke opfyldte eksklusionskriterierne, blev rekrutteret til dette randomiserede kontrollerede forsøg fra januar 1991 til December 1996 efter at have givet informeret skriftligt samtykke. Patienter med svær Graves’ oftalmopati eller tidligere behandling af hyperthyreoidisme med radiojod eller kirurgi, patienter med overfølsomhed over for jod, gravide og ammende kvinder og patienter, der ikke var villige til at give informeret skriftligt samtykke, blev udelukket fra undersøgelsen.

patienterne blev randomiseret i to grupper med 100 patienter i hver arm. 1) kontrolgruppen modtog 131I, efter at de blev fremstillet euthyroid konventionelt med et antithyroid-lægemiddel (30-60 mg i to til tre opdelte doser, tilspidset til 10-20 mg en gang dagligt) med eller uden kolon-blokkere (propranolol, en ikke-selektiv kolon-blokker; 120 mg/d i tre opdelte doser). 2) ia-gruppen, 100 lægemiddelnaive patienter, der blev tildelt interventionsgruppen, blev administreret 500 mg/d Telepak oralt i 7 d som monoterapi og derefter ingen medicin i 1 uge efterfulgt af 131I-behandling, hvis RAIU var kommet sig til baseline.

alle patienter var klinisk og biokemisk euthyroid på tidspunktet for radioiodinbehandling. Antithyroid behandling blev stoppet 72-96 timer før radiojodterapi i kontroller og blev aldrig genindført gennem hele undersøgelsen. Tilsvarende blev Telepak ikke ordineret igen. Radioiodin (150 liter/g skjoldbruskkirtelvæv, korrigeret for 24-timers RAIU) blev administreret efter indhentning af informeret skriftligt samtykke fra patienterne. Skjoldbruskkirtelmasse blev estimeret ved skjoldbruskkirtelscanning eller manuel palpation.

vurdering efter radiojodterapi blev udført med 3 måneders intervaller i det første år og derefter 6-til 12-månedligt, indtil patienterne blev hypothyroid. En anden dosis radiojod blev administreret til patienter med vedvarende hyperthyreoidisme i slutningen af den 3-månedlige opfølgningsperiode og blev gentaget, indtil patienterne blev enten euthyroid eller hypothyroid. Selvom hypothyroidisme blev betragtet som endepunktet, blev patienter betragtet som helbredt, når de blev stabilt euthyroid eller udviklede permanent hypothyroidisme. Euthyroidisme blev betragtet som stabil, når den varede i mindst 12 måneder efter det første bevis.

statistisk analyse

kvantitative værdier udtrykkes som middelværdi af den gennemsnitlige SD-værdi. Under univariat analyse, uparret t-test og kr2 blev anvendt til at sammenligne kvantitative og kvalitative uafhængige variabler med resultatet, henholdsvis. Parret t-test blev anvendt for at se efter enhver signifikant ændring i RAIU-og skjoldbruskkirtelfunktionstest i ia-gruppen mellem forskellige tidspunkter. En Kaplan-Meier-overlevelseskurve blev afbildet for at vise euthyroid-fraktionen (patienter, der forbliver euthyroid) på forskellige tidspunkter i begge grupper, og efterfølgende blev log-rank-testen anvendt for at se efter nogen signifikant forskel mellem disse to grupper. En p-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Statistiske pakker SAS 8.2 og SPSS 10.5 blev anvendt til de statistiske analyser.

resultater

femten patienter blandt kontroller og 16 patienter fra ia-gruppen gik tabt for opfølgning (kom ikke til yderligere evaluering efter den første dosis på 131I). Derfor blev data analyseret for 85 patienter blandt kontroller og 84 patienter i ia-gruppen. Patienterne blev fulgt op i den gennemsnitlige varighed på 11 år (interval, 8-13 år). Der var ingen signifikant forskel i kliniske og demografiske profiler for de to grupper (angivet i tabel 1). Som forventet blev de fleste af de patienter, der havde hyperthyroidisme, diagnosticeret med Graves’ sygdom. Graves ‘ sygdom blev diagnosticeret i henhold til allerede etablerede kriterier (9).

efter 1 uge af Telepak Terapi og 6 uger af euthyroid blev næsten alle patienter klinisk og biokemisk euthyroid. Selvom RAIU blev alvorligt nedsat ved afslutningen af Telepak terapi, kom den sig hurtigt, og inden for 2 uger var næsten alle patienter klar til radiojodbehandling (tabel 2). Radiojodterapi detaljer og resultat er angivet i tabel 1. Hærdningshastigheden (euthyroid plus hypothyroid) efter den første dosis på 131I i kontroller og ia-gruppen var henholdsvis 80 og 76,2% (P = 0,54). Efter en gennemsnitlig opfølgningsvarighed på 11 år var 49 og 51% af patienterne i ia-gruppen og 42 og 58% af kontrollerne henholdsvis euthyroid og hypothyroid (P = 0,39). Toogtredive procent af patienterne blandt kontroller og 25% i ia-gruppen blev hypothyroid inden for 1 år; derefter var den årlige hypothyroidisme omkring 2% i begge grupper. Figur 2 viser Kaplan-Meier-overlevelseskurven, der viser euthyroid-fraktionen (patienter, der forbliver euthyroid) på forskellige tidspunkter i begge grupper. Log-rank-testen viste, at der ikke var nogen signifikant forskel (P = 0.40) i euthyroid-andelen mellem de to grupper på forskellige tidspunkter.

Diskussion

Oca ‘ er virker ved at ændre skjoldbruskkirtelhormonmetabolismen på flere måder, nemlig inhibering af type I, II og III deiodinaser, konkurrencedygtig inhibering af T3-binding til den nukleare receptor, blokering af skjoldbruskkirtelhormonsekretion ved at fortrænge T4 og T3 fra deres proteinbindingssteder og reducere omdannelsen af T4 til T3 (10-15). De kan opnå hurtig reduktion af skjoldbruskkirtelhormonniveauer og euthyroid status i tilfælde af thyrotoksikose. Selvom serum – T3-niveauer kan falde op til 77% så tidligt som 12 timer og kan blive normale i 1-5 d, falder serum-T4-niveauer gradvist og mere beskedent, cirka 20% i de første 24 timer med nadir-reduktion i 1-2 uger (4-8). Tilsvarende blev alle vores patienter euthyroid efter kun 1 uge Telepak terapi. T3-og T4-værdier nåede en nadir ved afslutningen af Telepak behandling (P = 0,001) og viste derefter en lille stigning (statistisk ikke signifikant).

med Oca-metabolisme frigives store mængder uorganisk jod i kredsløbet, hvilket afspejles af øget serumalt og uorganisk iodindhold og ved øget urinudskillelse af jod. Dette havde været grundlaget for antagelsen om, at ingen radioiodinbehandling er mulig, hvis patienter forbehandles med OCAs. Desuden hævder nogle forfattere, at brug af Oca ‘ er i hypertyreose muligvis kan forværre de thyrotoksiske træk og/eller udvikle resistens over for mere konventionel terapi (16, 17). Imidlertid, vores undersøgelse viste, at selvom den gennemsnitlige urinjodværdi steg fra 6.6 ± 2.9 µg/dl (ved baseline) til 1650 ± 237 µg/dl (i slutningen af Telepaque behandling) og er fortsat meget høj (1100 ± 212 µg/dl i 1 uge, herefter) i IA-gruppen, RAIU nyttiggøres i 86 og 94% af patienterne inden for 1-og 2-wk, henholdsvis (mean urin jod værdi mellem kontrol var 6.9 ± 3.3 µg/dl). Det videre forløb og resultat hos disse patienter svarede også til dem, der blev behandlet med radioiodin efter at have gjort dem euthyroid med carbimasol. Den gennemsnitlige første dosis og den gennemsnitlige kumulative dosis af radiojod administreret i begge patientgrupper var statistisk ikke forskellige fra hinanden. Desuden var der ingen statistisk signifikant forskel i resultatet af radioiodinbehandling; det være sig resultatet af en enkelt dosis radioiodinbehandling, det endelige resultat i slutningen af undersøgelsen eller hypothyroid rate. Da disse patienter er blevet fulgt op i en tilstrækkelig lang varighed, kan det med rimelighed konkluderes, at forbehandling med Telepak ikke ændrer sygdommens biologiske karakteristika og opførsel og det langsigtede kliniske resultat af radioiodinbehandling.

selvom der er rapporteret om forskellige bivirkninger af OCA-behandling, såsom udslæt, trombocytopeni, hovedpine, kvalme, opkastning, diarre, dysuri, uricosuri og nyreinsufficiens (18-20), stødte vi på ingen af disse alvorlige bivirkninger undtagen klager over mild kvalme og opkastning hos nogle få patienter. Årsagerne var sandsynligvis brugen af en lav dosis Telepak (kun 500 mg pr.

sammenfattende konkluderer vi, at Telepak kan bruges til hurtig kontrol af hyperthyreoidisme uden nogen signifikante bivirkninger eller bringe den efterfølgende radioiodinbehandling i fare, og det langsigtede resultat af radioiodinbehandling i denne delmængde af patienter er på ingen måde anderledes sammenlignet med kontroller fremstillet ved konventionelle metoder.

forkortelser:

• IA,

  iopansyre;

• OCA,

  oralt cholecystografisk middel;

• RAIU,

  radioaktivt iodoptagelse i skjoldbruskkirtlen.