introduktion
selvom sammenhængen mellem neurologiske abnormiteter og leversygdom blev anerkendt af Hippokrates i det 5.århundrede f. kr., forblev den patofysiologiske mekanisme, der var ansvarlig for disse abnormiteter, uklar indtil slutningen af det 19. århundrede. Leverdysfunktion begrænser metabolismen af stoffer, der er neurotoksiske i høje koncentrationer. De neurologiske manifestationer af leversygdom spænder fra subtile ændringer i mental status til koma. Dette sæt neurologiske ændringer kaldes HE.
han og dets tilknytning til dekompenseret leversygdom er vigtig, fordi den har en negativ indvirkning på patientens prognose og livskvalitet, og behandlingen er dyr. Dette syndrom påvirker op til 50% af cirrotiske patienter med avanceret sygdom.1 Efter den første episode af HE er den 1-årige overlevelsesrate 42%, og den 3-årige overlevelsesrate er 23%.2 i 2003 blev de samlede hospitalsomkostninger forbundet med HE i USA anslået til 900 millioner dollars.3
ammoniak er det neurotoksin, der udløser he-syndrom. Hidtil har behandlingsmetoderne fokuseret på at reducere ammoniak produceret af tarmen snarere end på at manipulere mekanismer involveret i den systemiske produktion af ammoniak.
på trods af det begrænsede antal kliniske forsøg med høj intern gyldighed, der understøtter brugen af ikke-absorberbare disaccharider (NADs) til behandling af HE, betragtes NADs stadig som de valgte lægemidler.4 Lola nedsætter ammoniakkoncentrationen ved at stimulere urinstofcyklussen og ekspressionen af glutaminsyntetase (GS). Hos cirrotiske patienter repræsenterer syntesen af Gln via GS en alternativ vej til afgiftning af ammoniak.
patogenese af hepatisk encefalopati
i mange år blev det antaget, at det meste af ammoniak i kroppen blev produceret ved nedbrydning af nitrogenholdige produkter af kolonfloraen. Nuværende beviser indikerer imidlertid, at 85% af tarmproduktionen af ammoniak er resultatet af fosfataktiveret glutaminaseaktivitet i tyndtarmen.5,6 nyren spiller også en vigtig rolle i dannelsen af ammoniak, og kan bidrage med en tredjedel eller mere af ammoniak frigives i splanchnic cirkulation.7
hos raske forsøgspersoner er de vigtigste mekanismer, der er involveret i at opretholde ammoniakkoncentrationen i blodet inden for ikke-toksiske grænser, urinstofproduktionen via Krebs-cyklussen og GS-medieret syntese af Gln i leveren.8 hos cirrotiske patienter er en reduktion i den hepatocellulære funktion og den spontane generation af portosystemiske shunts ansvarlige for hyperammonæmi.9 i denne situation udføres behandlingen af ammoniak og dens omdannelse til en ikke-toksisk forbindelse gennem Gln-syntese i leveren, hjernen og musklerne.8,10
ammoniak passerer frit gennem blod–hjernebarrieren (BBB) og er nødvendig til produktion af Gln i astrocytter. Optagelsen af glutamat af astrocyten og produktionen af Gln fra glutamat og ammoniak forhindrer overdreven neuronal aktivering hos raske forsøgspersoner.11,12 i leversygdom er neurologiske abnormiteter forbundet med lavgradig cerebralt ødem, som er sekundært til hyperammonæmi. Hjernen og spinalvæsken hos cirrotiske patienter med hyperammonæmi indeholder for høje niveauer af Gln. Akkumulering af ammoniak og Gln i astrocytter resulterer i oksidativ stress, dannelse af frie radikaler og mitokondrie-og natriumkanaldysfunktion, hvilket i sidste ende øger intracellulær osmolaritet, hvilket forårsager ødemer og cerebral funktionsfejl.13-15 Derfor bidrager brain GS ikke til afgiftning af ammoniak. Imidlertid er muskel GS ‘ Bidrag til ammoniakafgiftning betydeligt, fordi dette væv udgør en betydelig andel af den samlede kropsmasse, og den således producerede Gln er det vigtigste substrat til dannelse af ammoniak i nyrerne.10,16 hyperammonæmi reducerer frigivelsen af ammoniak fra nyrerne til den splanchniske cirkulation og øger urinudskillelsen af ammoniak med op til 70%; det vil sige, det bliver et ammoniakudskillende organ og er derfor ansvarlig for den systemiske fjernelse af dette neurotoksin.10,17
virkningsmekanisme for L-ornithin L-aspartat
kliniske undersøgelser, der understøtter brugen af LOLA hos mennesker til behandling han begyndte i Tyskland for næsten 40 år siden. LOLA er et salt af de naturlige aminosyrer ornithin og asparaginsyre og giver vigtige substrater til metaboliske veje involveret i afgiftning af ammoniak.18,19 administration af LOLA forbedrer mental status og nedsætter ammoniakniveauet i serum og spinalvæske ved at stimulere urinstofcyklussen og syntesen af Gln. Efter administration af LOLA er normalisering af plasma ammoniakniveauer samtidig med et fald i hjernens vandindhold, hvilket forsinker starten af neurologiske symptomer.20
ornithin stimulerer aktiviteten af carbamoylphosphatsyntetase i, og aspartat stimulerer aktiviteten af arginase ved at donere nitrogen (Figur 1). Begge disse stoffer er nødvendige for syntesen af urinstof. Indgivelsen af LOLA nedsætter plasmakoncentrationen af ammoniak og øger plasmakoncentrationen af urinstof, hvilket beviser, at LOLA øger Krebs-cyklusens aktivitet.21,22 når leverfunktionen er nedsat, omdannes ammoniak, der ikke kan metaboliseres af leveren, til Gln i musklen. Gln fungerer således som en ikke-giftig ammoniaktransportør i cirkulationen.7,9,10 efter administration af LOLA øges Gln-serumniveauerne på grund af aktiviteten af muskel GS. Imidlertid øges niveauerne af Gln og lactat i spinalvæske ikke, hvilket forhindrer indtræden af cerebralt ødem. Dette understøtter, at LOLA øger Gln-syntese i periferien.20 den primære mekanisme til afgiftning af ammoniak hos cirrotiske patienter er optagelsen af ammoniak, der slipper ud af leveren af muskler og dens efterfølgende omdannelse til Gln i muskler.7,16 Lola forbedrer virkningen af ornithin-og aspartattransaminaser til fremstilling af glutamat, som derefter fremmer syntesen af Gln ved GS21 (figur 2).
urinstofcyklus.
LOLA forbedrer virkningen af ornithin og aspartattransaminaser i hjerne og perifere væv for at producere glutamat, hvilket fremmer syntesen af Gln ved GS.
ornithin passerer gennem BBB, hvilket antyder, at centralnervesystemet er et mål for ornithin, men mekanismen, hvormed det udøver virkninger, er ukendt. Forbedringen i mental status efter behandling med LOLA er resultatet ikke af en direkte virkning af ornithin på centralnervesystemet, men af et fald i hjernens eksponering for ammoniak sekundært til et fald i serumammoniakniveauet.22
effekt
da han diagnosticeres klinisk, betragtes mental status som det primære resultatmål for etablering af behandlingseffektivitet i kliniske forsøg. Objektiv klinisk evaluering af HE opnås ved at analysere den dominerende frekvens af et elektroencefalogram, P300 auditive fremkaldte potentialer og det portosystemiske encefalopati-indeks (PSEI). Dette indeks omfatter elektroencefalogramresultater, NCT-resultater (number connection test), graden af asteriksis, serumammoniakniveauer og resultaterne af evaluering af mental status. Da minimal hepatisk encefalopati (MHE) ikke har nogen tilsyneladende manifestationer for kliniske observatører, er det primære resultatmål baseret på resultaterne af neuropsykologiske og neurofysiologiske tests.23
han er i nogle tilfælde episodisk og løst ved at fjerne den udløsende begivenhed, hvilket gør det vigtigt, at et lægemiddel viser effektivitet mod en placebo, før dets virkninger sammenlignes med virkningerne af en aktiv kontrol. Lolas overlegenhed over placebo som en oral behandling til styring af HE er blevet demonstreret i menneskelige modeller.24-26
biotilgængeligheden af Lola,når den administreres p.O., er 82, 2 liter 28%, 27, og effektiviteten af dens administration ad denne vej blev understøttet af Stauch, et al.25 denne gruppe forskere sammenlignede effektiviteten af p.O. LOLA administreret med placebo til forebyggelse af hyperammonæmi induceret af en diæt med højt proteinindhold hos 66 patienter med kronisk grad i eller grad II HE eller MHE i henhold til Vesthavskriterierne. Atten gram LOLA eller 10 g fructose blev givet dagligt i 14 på hinanden følgende dage. De primære resultatmål var postprandial ammoniakkoncentration og NCT-ydeevne, og de sekundære resultatmål var mental status og PSEI. LOLA var bedre end placebo til at reducere postprandial ammoniakniveau (p
Kircheis, et al.19 sammenlignede effekten af intravenøs LOLA med effekten af placebo hos 126 cirrotiske patienter med hyperammonæmi og MHE eller grad i eller II HE i henhold til Vesthavskriterierne. LOLA var bedre end placebo med hensyn til NCT-ydeevne (p et al.,
de brugte både NCT og elektroencefalografi til at diagnosticere MHE. Dette bekræfter konstateringen af Stauch, at jo større svækkelse i mental status, jo større er virkningen af Lola.
NADs betragtes som lægemidler af første valg til behandling af HE. NADs virker på tyktarmen, forkorter tarmtransittiden og reducerer kolon pH, hvilket reducerer absorptionen af ikke-ioniseret ammoniak og øger assimileringen af ammoniak af bakterier.28 Da beviserne viser, at kun 15% af ammoniakproduktionen stammer fra tyktarmen, er nads Bidrag til reduktion af hyperammonæmi begrænset.
for at sammenligne effekten af oral LOLA med lactulose blev 20 patienter med grad i eller grad II he randomiseret af Po et al., for at modtage 30 mL lactulose eller 9 mg Lola oralt i 2 uger. Doserne kunne justeres op til 60 mL lactulose og op til 18 mg LOLA, ifølge forskerens mening.24 ammoniakkoncentrationen ved baseline faldt fra 120,4 liter 8,1 til 91.4 liter 10 liter / dL (p
en metaanalyse designet til at bestemme effektiviteten og sikkerheden af LOLA til behandling af HE29 omfattede undersøgelserne af Kircheis, Stauch og Poo og analyserede data fra 212 patienter.19,24,25 ifølge denne rapport, sammenlignet med placebo, Lola resulterede i klinisk forbedring af HE (RR, 1,89; 95% CI, 1,32-2,71; p = 0,0005). Undergruppeanalyse viste, at LOLA var bedre end placebo i grad i og grad II HE (RR = 1,87; 95% CI, 1,30-2,68; P
konklusioner
i øjeblikket er HE-terapi udelukkende fokuseret på at reducere mængden af ammoniak produceret i tyktarmen. Bevis tyder imidlertid på, at kun 15% ammoniak af intestinal oprindelse produceres i tyktarmen. Derfor er der ikke noget gyldigt grundlag for at bruge NADs som monoterapi til HE. LOLA fremmer aktivering af de vigtigste ammoniakafgiftningsveje og ammoniakopbevaring i musklerne som glutamin, en ikke-toksisk bærerforbindelse. Derfor er LOLA involveret i den systemiske eliminering af ammoniak, hvilket gør det til et fremragende terapeutisk alternativ.
biotilgængeligheden af p. o. LOLA er 82,2 liter 28%, 27 gør det muligt at administrere den ad denne vej uden at ofre effektiviteten. Der er nok beviser, der understøtter p.o. Lolas overlegenhed over placebo til styring af HE. Undersøgelserne af Stauch og Kircheis antyder, at Lola-effekten er større i de mere alvorlige former for syndromet og berettiger yderligere undersøgelse af virkningerne af LOLA i grad III og IV af HE.
kontrollerede kliniske forsøg, der sammenligner p.O. LOLA med standardterapi, viser, at LOLA er lige så effektiv som NADs i styringen af HE. Hovedvirkningen af HE er ikke behandlingsomkostningerne, men nedsat overlevelse og livskvalitet. Administrationen af LOLA har vist sig effektiv, ikke kun til at reducere hyperammonæmi og sværhedsgraden af denne sygdom, men også til at forbedre patientens opfattede livskvalitet.
forkortelser
- •
he: hepatisk encefalopati.
- •
Lola: L-ornithin L-aspartat.
- •
NADs: ikke-absorberbare disaccharider.
- •
GS: Glutaminsyntetase.
- •
GLN: Glutamin.
- •
PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
- •
NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
