Diskussion
flere grupper har undersøgt forholdet mellem kontrastoverførselskoefficient og tumorgrad i gliomer ved hjælp af MR-billeddannelse (2, 10, 11, 31). Resultaterne af disse undersøgelser synes modstridende, og omhyggelig gennemgang viser en bred variation i billedopsamlingsprotokoller, billedanalyseteknikker og statistiske analysemetoder. Det er vigtigt at forsøge at afklare årsagerne til disse uoverensstemmelser, fordi den potentielle rolle, hvis nogen, for overførselskoefficientmålinger i klinisk praksis forbliver uklar.
i den aktuelle undersøgelse har vi brugt en farmakokinetisk model baseret på den første passage af kontrastbolus beskrevet af Li et al (22, 33). Modellen er baseret på tidsmæssige ændringer i beregnet kontrastkoncentration afledt af T1-vægtede data og bruger en nedbrydning af de målte data til at identificere relative bidrag fra intravaskulær og ekstravaskulær kontrast i hvert punkt. Nedbrydningstrinnet-sammen med reduktionen i antallet af tilpasningsvariabler, der anvendes i kurvetilpasningstrin—gør modellen meget reproducerbar og stabil til store variationer i signalintensitet / støjforhold. Reproducerbarheden af modellen forbedres yderligere ved skalering af den observerede arterielle indgangsfunktionstop for at tilvejebringe en første ordenskorrektion for variationer af signalintensitet induceret af lokale strømningsartefakter. En væsentlig væsentlig ulempe er den iboende antagelse om, at der ikke vil forekomme tilbagestrømning af kontrast fra ind-og udrejsesystemet til plasmaet under den første passage af kontrastbolus. Dette er usandt i væv med meget høj endotelpermeabilitet (>0,2 minutter−1), og en undervurdering af overførselskoefficientværdier forekommer over denne omtrentlige tærskel (35). I den aktuelle undersøgelse blev værdier af denne størrelse ikke observeret i noget individuelt tilfælde, og derfor kan vi med rimelighed forvente, at de målte værdier for overførselskoefficient og CBV er repræsentative for ægte vævsværdier. Resultatet af analysen er matchede kvantitative parametriske kort over KTRANS og CBV.
vi har valgt at undersøge alle væv inden for den forstærkende komponent i tumoren til denne undersøgelse og undersøge både medianværdien af de parametriske variabler ekstraheret fra tumoren og deres 95.percentilværdier. Brugen af 95. percentilværdier anerkender det faktum, at mange fordelinger viser en signifikant skævhed med en hale til højre side af fordelingen (dvs.et overskud af høje værdier), hvilket formodentlig repræsenterer stigninger i målte parametre i en lille underpopulation af billedpunkter. Brugen af den 95. percentilværdi hjælper med at identificere fordelinger, hvor medianværdien ikke ændres væsentligt, men tilstedeværelsen af et lille antal billedpunkter med øgede værdier giver anledning til en stor skævhed i fordelingen (36).
i denne undersøgelse viste vi tæt sammenhæng mellem målinger af CBV og Ktrans. Denne korrelation kan forudsiges, fordi Ktrans direkte påvirkes ikke kun af endotelpermeabilitet overfladeareal produkt, men også af blodgennemstrømning. Alle parametriske variabler diskriminerede mellem tumorer af høj og lav kvalitet og logistisk regressionsanalyse viste, at Ktrans (95%) og CBV var uafhængigt relateret til grad. Optimal differentiering mellem høj-og lavgradige tumorer blev opnået ved anvendelse af en diskriminerende funktion, som korrekt klassificerede 94,9% af tilfældene. Sammenligning af værdier på tværs af alle tumorgrader viste, at kun CBV og CBV(95%) var signifikant forskellige mellem grad III og IV. diskriminerende analyse viste igen, at både Ktrans (95%) og CBV var signifikante uafhængige forudsigere for klasse, men klassificeringsnøjagtigheden var dårlig.
et potentielt problem med den aktuelle undersøgelse er, at alle patienter med tumorer af høj kvalitet blev afbildet efter påbegyndelse af steroidbehandling, som er beregnet til at stabilisere endotelet og følgelig forventes at reducere målte værdier af Ktrans. I praksis er dette umuligt at undgå og har også været en potentiel svaghed i andre undersøgelser, fordi steroidbehandling almindeligvis påbegyndes ved diagnosen. Virkningerne af steroidbehandling forventes imidlertid at reducere de målte Ktrans og reducere eller afskaffe styrken af forholdet mellem Ktrans og klasse, som vi har beskrevet.
mange undersøgelser har vist en sammenhæng mellem CBV og tumorkvalitet ved hjælp af modtagelighed kontrastforstærket (T2*-vægtet) teknikker, og på trods af variationer i metodologi er disse publikationer stort set enige (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Tidligere publikationer, der undersøger forholdet mellem lønklasse og overførselskoefficient, har beskrevet vidt forskellige fund. Den første sådan undersøgelse, der blev offentliggjort i 2000, brugte en T1-vægtet erhvervelse med lav tidsmæssig opløsning (26 sekunder) (11). Analyserne af dynamiske data var baseret på signalintensitetsændringer, og der blev ikke gjort noget forsøg på at korrigere for baseline T1-værdier eller at beregne kontrastkoncentrationsændringer under undersøgelsen. De undersøgte regioner omfattede alt det forstærkende væv i tumoren og fandt signifikante forskelle i permeabilitet mellem alle par af kvaliteter og en høj sammenhæng mellem klasse og permeabilitet (r = 0,76). Denne undersøgelse viste ingen statistisk forskel på fraktioneret blodvolumen mellem karakterer, skønt der var en svag korrelation (r=0,39). Der er 2 væsentlige potentielle metodologiske problemer med denne analyseteknik (11). For det første ændres brugen af signalintensitetsvariationer snarere end beregning af kontrastkoncentration og for det andet brugen af meget lav tidsmæssig opløsning. Forholdet mellem kontrastmiddelkoncentration og signalintensitet på T1-vægtede billeder er ikke-lineær (38). Dette er især problematisk i områder med meget høj koncentration, hvor signalintensiteten vil være markant lavere end forventet med et lineært forhold. Den anvendte form for arteriel inputfunktion kan have været mangelfuld, fordi høje koncentrationer typisk ses i store kar, så brugen af signalintensitetsændringer for at tilvejebringe en arteriel inputfunktion sandsynligvis systematisk overvurderer de kontrastændringer, der finder sted i det vaskulære træ. Derudover blev kontrastmiddel administreret som en kortvarig bolus med en varighed, der var kortere end prøveudtagningstiden for erhvervelsessekvensen. Dette gør nøjagtig måling af den maksimale arterielle kontrastværdi umulig og kan føre til betydelig variation i målte arterielle inputfunktioner (39). Kombinationen af disse effekter kan forudsiges at producere betydelig variation, hvilket alvorligt vil påvirke CBV-estimater på en uforudsigelig måde afhængig af det tidsmæssige forhold mellem den første pass-top af kontrastkoncentration og prøveudtagningsintervallet. Dette repræsenterer en kilde til store tilfældige målefejl i estimaterne af CBV og kunne forklare manglen på sammenhæng mellem CBV og tumorkvalitet. De forventede fejl i estimaterne af overførselskoefficienten på grund af denne grund ville være langt mindre, så man kunne forvente, at ethvert underliggende forhold til lønklasse ville blive opdaget. Undersøgelsens manglende evne til at demonstrere forhold mellem CBV og tumorkvalitet modsiger en stor mængde tidligere arbejde, der hovedsageligt er baseret på følsomhedsbaserede teknikker, der gentagne gange har vist, at et sådant forhold eksisterer. Det er muligt, at ethvert ægte bidrag fra CBV blev indregnet i overførselskoefficientestimatet på grund af dataindsamling med lav tidsmæssig opløsning.
den anden gruppe, der specifikt adresserede forholdet mellem endotelpermeabilitet og klasse, brugte en høj tidsmæssig opløsning (1 sekund) T1-vægtet erhvervelse og analyserede dataene ved at anvende en farmakokinetisk model med flere lejligheder på de beregnede kontrastmiddelkoncentrationsdata (2, 40). Analysen omfattede alt tumorvæv, inklusive ikke-forstærkende komponenter, og producerede parametriske billeder af variablerne. Analysen var baseret på histogramfordeling i individuelle billedpunkter inden for tumoren, og specifikke målte værdier for individuelle parametre blev ikke præsenteret; forfatterne oplyste imidlertid, at der var et stærkt diskriminerende forhold mellem estimater af CBV og kvalitet, der kunne bruges til at klassificere individuelle tumorer ved hjælp af vilkårlige tærskler. I denne undersøgelse af 24 gliomer definerede enhver tumor med >5% af vokaler med værdier >5% CBV som grad III og enhver tumor med >7% af vokaler med værdier >8% CBV som grad IV resulterede i, at 83% af tilfældene blev klassificeret korrekt. Der var dog ingen sammenhæng mellem permeabilitetsrelaterede parametre og grad. Dette kan skyldes det faktum, at den model, der blev anvendt på dataene, ikke var standard, og at den anvendte form for arteriel inputfunktion var mangelfuld uden tegn på en førstepass-top.(10) undersøgte 22 patienter med gliom ved anvendelse af en T2-vægtet dynamisk billeddannelsesspin-ekkosekvens med en tidsmæssig opløsning på 1,5 sekunder. Dataene blev analyseret ved hjælp af en model, der tidligere blev beskrevet af Ve-off (25) til fremstilling af parametriske kort over overførselskoefficient. Dataene blev analyseret ved prøveudtagning af tumoren med flere regioner af interesse for at finde en gennemsnitlig og den højeste målbare overførselskoefficientværdi. Disse forfattere demonstrerede signifikante forskelle i overførselskoefficient mellem tumorer med lav og høj kvalitet, hvor den største forskel ses i maksimale værdier (P=.018). Dette gav en positiv forudsigelsesværdi på 90% og en negativ forudsigelsesværdi på 75% for en overførselskoefficientværdi på 0,03. Forfatterne målte eller kommenterede ikke blodvolumeneffekter. Desværre er nøjagtigheden af nedbrydning af intra – og ekstravaskulære kontrastmiddelbidrag fra T2*-vægtet dynamisk datasæt relateret til ekstraktionshastigheden af kontrastmiddel i tumorvævet. I nærvær af store ekstraktionsfraktioner forventer de oprindelige forfattere, at modellen er mindre passende (25). Tilstedeværelsen af signifikante T1-Bidrag til signalintensitet repræsenterer det værste tilfælde, hvor dele af tumoren med stærkt permeable kapillære senge viser signifikant T1-relateret forbedring under den første passage af kontrastbolus (41). Foreslog, at brugen af teknikker til at minimere T1-relateret forbedring i sådanne tilfælde ville være påkrævet for mere aggressivt at korrigere kontrastmiddellækage (25). Faktisk anvendte den oprindelige beskrivelse af teknikken præforbedringsteknikker til at reducere T1-relaterede effekter, og forfatterne foreslog, at der kunne være behov for højere dosis præforbedring, hvor kontrastekstraktionsfraktion var høj. Der blev ikke anvendt nogen præforbedring, så T1-effekter skulle forventes og vil være forholdsmæssigt større i tumorer af højere kvalitet, hvor lækage sandsynligvis vil være højere (41). Dette ville have den virkning at reducere tilsyneladende værdier af CBV, mens der øges målinger af Ktrans i høj kvalitet, forstærkende tumorer.
den seneste undersøgelse for at undersøge forholdet mellem mikrovaskulære parametre og tumorkvalitet i gliomer blev offentliggjort i 2004 (31). Denne store undersøgelse af 73 patienter med primære gliomer anvendte en T2*-vægtet erhvervelsessekvens med høj tidsmæssig opløsning (1 sekund). CBV-estimater blev beregnet ved hjælp af standardteknikker for T2*-vægtede billeder, som tidligere har vist sig at producere stærke korrelationer mellem CBV og klasse. Estimater af overførselskoefficient (Ktrans) blev produceret ved hjælp af en standard 2-rumsmodel anvendt på de samme data. Målinger blev ekstraheret fra parametriske billeder ved hjælp af flere regioner af interesse rettet mod områder med betydelig forbedring, og den højeste af 4 målinger blev valgt. Forfatterne viste signifikante forskelle i CBV mellem alle par af karakterer, men forskelle mellem Ktrans blev kun fundet mellem klasse II og III og klasse II og IV. der var en signifikant sammenhæng mellem CBV og klasse (r=0,817) og et meget svagere forhold mellem Ktrans og klasse (r = 0,266). Logistisk regression for at identificere forudsigere for tumorer med høj versus lav kvalitet viste kun CBV at være signifikant forudsigelig. Endnu en gang er der potentielle metodologiske problemer forbundet med den tilgang, der er taget i denne undersøgelse. Brugen af T2 * – vægtet billeddannelse rejser igen problemet med konkurrerende T1-vægtede effekter i forbedring af væv som beskrevet ovenfor (41). Endnu en gang blev der ikke gjort noget forsøg på at reducere disse effekter ved præforbedring eller ved brug af sekvenser, der er ufølsomme over for T1. For det andet tilskrives forhøjelsen af tilsyneladende kontrastkoncentration efter passage af bolus udelukkende kontrastmiddellækage og tager ikke hensyn til muligheden for resterende intravaskulær kontrast. I praksis anerkender forfatterne, at blodgennemstrømningen kan være ekstremt variabel og heterogen i en given region af en tumor, og at Ktrans kan undervurderes, hvis der er ekstremt langsom strømning, som det kan ses i områder med lavt perfusionstryk eller krumme kar. Vi har tidligere undersøgt forholdet mellem tumorkvalitet og den tidlige kontrastrecirkulationsfase på T2*-vægtede billeder ved hjælp af en måling af integralet af kontrastkoncentration i den tidlige recirkulationsfase til det regionale blodvolumen (36, 41). Denne relative recirkulationsparameter viser et klart forhold til tumorkvalitet i gliomer med øget skævhed i fordelingen i højere grad, og vi tilskrev dette forhold til tilbageholdelse af kontrast inden for krumme Dårligt perfunderede kar, der typisk ses i tumorer af høj kvalitet. Dette rejser muligheden for, at nogle af de tidlige recirkulationsfaseændringer på T2*-vægtede opkøb ikke kun afspejler permeabilitet, men også bevarer intravaskulær kontrast.
selvom det er klart, at DCE-MR-billeddannelsesteknikker giver et betydeligt løfte i klinisk praksis, er der betydelige problemer forbundet med deres implementering og fortolkning. Estimering af CBV fra T2 * – vægtede billeder repræsenterer et eksempel på en teknik, der er relativt robust til billedopsamlingsprotokol og analyseteknik med et stort antal offentliggjorte værker, der generelt viser god enighed. Mere komplekse analysestrategier involverer uundgåeligt en række antagelser, der vedrører årsagen til observerede signalintensitetsændringer og de underliggende fysiologiske mekanismer, der styrer kontrastfordeling og signalintensitetsdannelse. De her beskrevne undersøgelser viser ganske forskellige resultater næsten utvivlsomt som et resultat af variationer i metodologi. Der synes ikke at være nogen tvivl om, at der er et stærkt forhold mellem CBV og tumorgrad i gliomer, fordi der er et stort offentliggjort arbejde, der stammer fra både T2*- og T1-vægtede data (5-8, 19, 42-44). Disse undersøgelser bruger direkte måling af CBV ved at integrere kontrastkoncentrationstidskurvekurven, og den samme metode blev anvendt med lignende resultater i studiet af lov et al beskrevet ovenfor (31). (2, 40) anvendte farmakokinetisk modellering af T1-vægtede data og var også i stand til at demonstrere dette forhold. Forholdet mellem Ktrans og grade forbliver mindre klart. Studierne af Ludemann et al (2, 40) kunne ikke påvise nogen sammenhæng mellem Ktrans og grade, og studiet af lov et al (31) viste kun et svagt forhold; imidlertid identificerede både den aktuelle undersøgelse og den beskrevne undersøgelse Ktrans som en signifikant diskriminator mellem høj – og lavgradig gliomer. Hver af de billeddannelses-og analyseteknikker, der er anvendt i disse tidligere undersøgelser, er forbundet med specifikke potentielle ulemper. Dette gælder også for den teknik, vi har brugt, som vides at undervurdere Ktrans, hvor kontrastekstraktionsfraktionen er høj. Metoden er imidlertid blevet testet i vid udstrækning både ved etablering af reproducerbarhedskoefficienter og ved Monte Carlo–modellering for at identificere størrelsen af fejl induceret ved brug af data med lav signalintensitet til støj og af antagelserne i selve modelleringen (22, 33, 35). Undersøgelserne antyder, at modellen inden for det målte område af Ktrans identificeret i den aktuelle undersøgelse kan forventes at være nøjagtig og reproducerbar. Teknikken giver også betydelige fordele, fordi dataindsamling kan udføres på mindre end et minut og kan bruges sammen med en åndedrætsteknik (45).
afslutningsvis har vi vist stærke relationer mellem både CBV og Ktrans og histologisk grad i gliomer. Enten måling eller en kombination af 2 viser god diskriminerende effekt ved at skelne mellem lav – og høj kvalitet tumorer med diagnostisk følsomhed og specificitet >90%. Identifikationen af grad III og grad IV tumorer er relativt dårlig med diagnostisk følsomhed på kun 68% og specificitet på 62%. Vi har også afklaret årsagerne til tilsyneladende uoverensstemmelser mellem tidligere undersøgelser ved en omhyggelig gennemgang af deres eksperimentelle tilgange. Denne undersøgelse indikerer, at Ktrans giver vigtig og uafhængig information om tumorbiologi og mikrovaskulær struktur, der understøtter den fortsatte udvikling og anvendelse af disse mere komplekse analyseprotokoller.
