Frontiers in Pediatrics

Epidemiologi

både epidemiologiske og kliniske træk ved KD understøtter stærkt en infektiøs etiologi. De kliniske træk ved KD inklusive feber, udslæt, slimhindeændringer, konjunktival erytem og cervikal lymfadenopati er alle kompatible med en infektiøs sygdom, og mange almindelige (overvejende virale) infektioner er nødvendigvis inkluderet i den differentielle diagnose af KD.

KD er en verdensomspændende sygdom med varierende incidensrater, der primært afspejler racesammensætningen af befolkningen i forskellige lande. Den højeste forekomst af KD er i Japan, og dette er steget støt med en årlig sats på 308,0 pr.100.000 børn under 5 år rapporteret i 2014 (1). I Japan udvikler en ud af 65 børn KD efter alder 5 år. Den næsthøjeste rapporterede sats var 199,7 pr.100.000 < 5 år gammel i 2014 i Sydkorea (2), mens landet har den tredje højeste sats, 82,8 pr. 100.000 < 5 år gammel i 2010 (3). I lande med overvejende ikke-asiatiske befolkninger er den sædvanlige årlige sats 10-20 pr.100.000 <5 år (4).

mere end 15.979 tilfælde af KD blev rapporteret i Japan i 2015, hvor lokale klynger ofte forekom i modsætning til de landsdækkende epidemier, der opstod i 1979, 1982 og 1985-86 (1, 5). I disse epidemier syntes der at være bølgelignende spredning fra en præfektur til en tilstødende, et mønster, der meget ligner spredningen af specifikke virussygdomme som mæslinger, for eksempel i Japan, hvilket således stærkt understøtter en infektiøs etiologi af KD. 50,4/100.000 < 5 år; for Japanske Etniske børn i USA er satsen omkring 210,5 og for kaukasiere omkring 13,7 med mellemliggende satser for børn af indfødte indfødte, kinesiske, filippinske og andre asiatiske forfædre (6). De meget slående forskelle i etnisk-specifikke satser er tegn på et meget stærkt genetisk grundlag for modtagelighed.

forholdet mellem mandlige: kvindelige KD-patienter nærmer sig 1,5:1 i stort set alle lande (1, 4) og alvorlige hjertekomplikationer af KD er endnu mere signifikant overrepræsenteret hos mænd. Grundlaget for den mandlige overvægt er uklart, men ligner det, der observeres i mange infektionssygdomme.

KD har en slående aldersfordeling, hvor næsten 100% af tilfældene forekommer hos børn, 80% hos børn <5 år og 50% hos dem < 2 år. I en nylig japansk undersøgelse var 0,7% af tilfældene 10 år gamle (1). Aldersforekomstkurven for KD kan hjælpe med at belyse risikofaktorer og synes kompatibel med et allestedsnærværende stærkt overførbart infektiøst middel og ligner det, der ses med respiratorisk syncytialvirus (RSV), for eksempel. 10-11 måneders levetid med en relativt lav forekomst i de første 6 måneder, hvilket antyder både muligheden for transplacental immunitet som set i mange klassiske infektionssygdomme såvel som gradvist stigende grader af immunitet over for KD-midlet gennem barndommen.

KD ‘ s sæsonbestemthed med vintertoppe i Japan og vinter-forårets overvægt i USA og mange andre tempererede områder tyder meget på en viral (sandsynligvis respiratorisk viral) etiologi (4, 7). Nogle rapporter har antydet sommer-og vintertoppe (Beijing og Shanghai) eller forårstoppe (Sichuan og Hong Kong), mens der ikke er set nogen klar sæsonbestemthed i Thailand (6), og vinterovervejelse blev rapporteret fra mindst nogle lande på den sydlige halvkugle. På trods af den observerede sæsonbestemthed anerkendes sporadiske tilfælde i de fleste områder hele året, hvilket kontrasterer noget med de sædvanlige mønstre, der ofte ses med mange stærkt overførbare respiratoriske virussygdomme. Tilbagevendende KD defineres som en ny sygdom, der opfylder KD-kriterier, der begynder mindst 3 måneder og normalt inden for 2 år efter en indledende episode af KD, når niveauer af inflammatoriske markører er normaliseret fuldstændigt. 1% eller færre af alle KD-patienter og hos op til 3% af dem med asiatisk etnicitet (8).

under et udbrud af KD på Mikayo Island, Japan, i 1980-1981 (en temmelig isoleret befolkning på ~80.000 på det tidspunkt) blev 9 KD-tilfælde diagnosticeret i en periode på 1 måned, og 4 af tilfældene havde tætte geografiske og sociale kontakter, hvilket understøttede muligheden for direkte person-til-person transmission af et KD-etiologisk middel (9). Mens der er begrænset andet direkte bevis for at indikere, at KD kan overføres fra person til person, for eksempel i en dagplejeindstilling, meget omstændighedsbevis understøtter en infektiøs etiologi med genetisk modtagelige individer, der manifesterer de kliniske træk ved KD og andre, der har trivielle eller ingen symptomer. Samtidige eller sekventielle tilfælde hos søskende, tvillinger eller andre kontakter rapporteres, især under japanske udbrud (10). I Japan forekommer sekundære søskendesager med en hastighed, der er væsentligt højere end den generelle barndomspopulation. Søskendesager rapporteres hyppigere hos tvillinger end hos ikke-tvillinger, hvilket antyder både genetisk modtagelighed og overførsel fra person til person. Japanske familiedata tyder på, at søskendesager har tendens til at klynge enten samme dag som indekssagen eller 7 dage senere (11).

historie med øget hyppighed af forudgående luftvejssygdomme i KD sammenlignet med kontroller blev dokumenteret i 1980 ‘ erne i flere udbrudsundersøgelser (12, 13). Sammen med de ovenfor nævnte epidemiologiske træk antyder de kliniske træk, der er karakteristiske for KD, også stærkt, at et infektiøst middel, måske et, der endnu ikke er identificeret som et humant patogen, er etiologisk relateret til KD.

patogenese

de epidemiologiske træk ved KD beskrevet ovenfor understøtter stærkt infektion med et allestedsnærværende middel, der normalt resulterer i asymptomatisk infektion, men forårsager KD i en lille delmængde af genetisk disponerede børn. Forekomsten af epidemier og geografisk bølgelignende spredning af KD under epidemier understøtter en i øjeblikket ukendt enkelt agent eller nært beslægtet gruppe af agenter som etiologi. KD-patienters manglende reaktion på antibiotikabehandling gør en viral etiologi mere sandsynlig end en bakteriel årsag. Desuden er forekomsten af CD8 T-celler i det inflammatoriske infiltrat og opreguleringen af cytotoksiske T-celle-og interferonvejsgener i koronararterierne hos børn, der er døde af KD, meget tyder på en viral etiologi (14, 15).

vi opdagede et oligoklonalt IgA-respons i koronararterierne hos børn, der døde af KD, og vi lavede “første generation” KD syntetiske antistoffer ved hjælp af oligoklonale IgA tunge kæder med tilfældige lette kæder (16-19). Disse” første generation ” antistoffer detekterede antigen bosiddende i cilieret bronkialepitel i KD-lunge og i en delmængde af makrofager i KD, men ikke i spædbarnskontrolvæv ved immunhistokemi; antigenet i lunge lokaliseret til intracytoplasmatiske inklusionslegemer, der blev identificeret ved hjælp af pletter til protein og til RNA (20-22). Inklusionsorganerne blev identificeret hos børn fra USA og Japan ved hjælp af et enkelt monoklonalt antistof, hvilket kraftigt antydede et enkelt infektiøst middel som årsag (20, 22, 23). Inklusionsorganerne kunne også identificeres hos nogle KD-børn, der døde så sent som måneder til år efter indtræden (21). Yderligere undersøgelser af KD-lungeprøver i akut fase viste opregulering af interferonvejsgener og viruslignende partikler i nærheden af inklusionslegemerne ved transmissionselektronmikroskopi (23). Imidlertid identificerede disse antistoffer ikke det specifikke antigen ved vestlige blot-og immunopræcipitationsassays, sandsynligvis på grund af mangel på beslægtede tunge og lette kædepartnere i disse “første generation” antistoffer. Dette problem er for nylig blevet overvundet ved at fremstille “anden generation” antistoffer fra akutte KD perifere blodplasmablaster, som inkluderer beslægtede lette og tunge kædepartnere og viser stort løfte om at identificere specifikt antigen (24).

en teori, der i øjeblikket er begunstiget af nogle, er, at KD kan skyldes infektion med et hvilket som helst af en bred vifte af smitsomme stoffer i en genetisk disponeret vært, og nogle efterforskere foreslår en immundefekt hos KD-børn. Vi mener, at disse teorier ikke forklarer epidemiologiske fund i KD. Hvis flere stoffer kan forårsage KD, epidemier ville enten ikke blive observeret, eller specifikke kendte infektiøse agenser ville blive identificeret ved omhyggelig epidemiologisk undersøgelse som værende forbundet med epidemierne. Faktisk, der har været et fravær af tilknytning af KD med kendte smitsomme stoffer under epidemier og udbrud på trods af omhyggelig undersøgelse foretaget af epidemiologer i Japan, i USA ved Centers for Disease Control, og i andre nationer (5, 12, 13, 25). Hvis nogen af flere stoffer kan forårsage KD, ville en væsentligt højere gentagelsesrate end de observerede 1-3% i USA og Japan være sandsynlig. Fordi langt de fleste patienter ikke udvikler andre sundhedsmæssige problemer efter KD, synes en immunfejl meget usandsynlig.

vores undersøgelser, der demonstrerer et antigendrevet IgA-immunrespons i akut KD og tilstedeværelsen af KD-antigen i intracytoplasmatiske inklusionslegemer i KD-bronkialepitel, får os til at fremlægge følgende model for KD-patogenese (Figur 1). Vi foreslår, at en i øjeblikket uidentificeret (sandsynligvis “ny”) RNA-virus inficerer cilieret bronkialepitel, hvilket forårsager asymptomatisk infektion hos de fleste individer og KD i en lille delmængde af genetisk disponerede børn. Børn < 6 måneder er mindre modtagelige på grund af passivt maternelt antistof. Virussen kan resultere i sporadiske tilfælde af KD eller i udbrud. Midlet kan forblive vedvarende i cytoplasmatiske inklusionslegemer med intermitterende udgydelse i luftvejene hos tidligere inficerede individer. Det kan komme ind i blodbanen via makrofager og målrette især kranspulsårerne og også andre steder. Antigen-specifikke Iga-plasmaceller (17, 19, 20, 22, 23) og CD8 T-celler (14, 15, 26) reagerer på infektionen, men koronararterier kan blive beskadiget. Tilvejebringelsen af specifikke antistoffer rettet mod det allestedsnærværende KD-middel kunne forklare effekten af intravenøs gammaglobulin (IVIG) til behandling af KD. Disse specifikke antistoffer er til stede i IVIG, fordi de fleste voksne donorer var asymptomatisk inficeret i den unge barndom, hvilket tegner sig for den reducerede prævalens hos ældre børn og sjældenheden af KD hos voksne. Efter infektion er 97-99% af KD-patienterne immun over for midlet og har ikke en gentagelse af KD. Midlet kan spredes gennem befolkningen enten fra samfundskontakter med asymptomatisk primær infektion, især om vinteren-foråret, eller fra en tæt kontakt, der tidligere var blevet inficeret og derefter periodisk kaster agenten, hvilket resulterer i tilfælde i andre sæsoner. Vi mener, at vores model, selvom spekulativ, passer til kliniske og epidemiologiske fund i KD meget bedre end andre aktuelt foreslåede spekulative modeller.

Figur 1. En foreslået model af KD patogenese.

identifikation af KD ‘ s etiologi er det vigtigste forskningsmål på området. Med disse oplysninger kan der udvikles en diagnostisk test, terapi forbedres, og forebyggelse bliver mulig. Forhåbentlig kan etiologien i den nærmeste fremtid opdages ved hjælp af syntetiske antistoffer afledt af KD-patienters B-celleimmunrespons på udløsningsmidlet.

Forfatterbidrag

AR og SS bidrog ligeligt til at udtænke de emner, der er dækket, og til at oprette værket.

interessekonflikt Erklæring

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.