Genetik og glaukom

genetiske faktorer bidrager til udviklingenaf de fleste typer glaukom. Tidlig debut sygdom (før 35 år) udviser autosomal dominantor autosomal recessiv arv, hvorimod arv af voksen-glaukom er kompleks på grund af påvirkningen af flere genetiske og/eller miljømæssige risikofaktorer. Nuværende genetiske og genomiske metoderhar identificeret gener, der er ansvarlige for tidlig begyndelse glaukomsåvel som genetiske risikofaktorer, der bidrager til voksnesetglaukom.

medfødt glaukom

to gener er i øjeblikket kendt for at forårsage medfødtalglaukom, CYP1B1 kodning for cytochrom P450 1B1 ogltbp2 (latent transformerende vækstfaktor-B bindingprotein 2).1 mutationer i begge gener forårsager autosomalrecessivmedfødt glaukom. Mutantproteinernes rolle i sygdomspatogenesen er endnu ikke kendt.

UDVIKLINGSGLAUKOM

Aksenfeld-Rieger syndrom, aniridia og glaucomaassocieret med anterior segment dysgenese forårsages af mutationer i henholdsvis PITH2, PAK6 og RÆVH1.2,3 alle tre af disse gener koder for transkriptionsfaktoreraktiv i okulær udvikling. Mutationer i disse generforårsage dominerende arvelig sygdom.

juvenil åbenvinklet glaukom

cirka 20% af patienterne med åbenvinklet glaukomfør 35-årsalderen har mutationer i MYOC-kodning for myocilin.4 de første graders slægtninge til myoc-mutationsbærere har en 50% chance for at arve themutation (dominerende arv) og bør gennemgå genetisk test og regelmæssige øjenundersøgelser. Patienter med myoc myoc-mutationer kan drage fordel af terapeutiske tilgange, der lindrer endoplasmatisk retikulumstressåsom phenylbutyrat.5 Fordi flere MYOC-mutationerforårsage sygdom hos voksne, genetisk screening forMYOC-mutationer bør også overvejes for patienter, der udvikler sygdommen efter 35 år og har en familiehistorie af glaukom.6

familiær normal spændingsglaukom

en duplikering af TBK1-genet forårsager en sjælden form affamilial normal spændingsglaukom (NTG).7 Tbk1interaktermed optineurin, et protein, der også er en sjælden årsag til NTG.8 patienter med NTG, der også har familiemedlemmer påvirket af sygdommen, kunne drage fordel af genetisk screeningsformutationer i både TBK1 og OPTN. Fordi begge genetiskeprodukter er involveret i tumornekrosefaktor-en signalering,er det muligt, at mutationsbærere kunne drage fordel aftumornekrosefaktor-a-hæmmere, selvom flere undersøgelserer først nødvendige for at bekræfte disse fund.9

PRIMÆRÅBENVINKLET glaukom

de seneste fremskridt inden for genomiske teknologier har gjort det muligt at studere de genetiske etiologier af almindeligeformer for glaukom hos voksne. For eksempel, fleregenom-dækkende associeringsundersøgelser for primær åben angleglaukom (POAG) er afsluttet. Forskning fraiceland identificerede DNA-sekvensvarianter i CAV1/CAV2 genregionen forbundet med POAG, og denne opdagelse blev replikeret i tilfælde og kontroller, der involverede hvide emner fra USA.10,11

voksen-debut PRIMÆRÅBENVINKLET glaukom

nylige fremskridt inden for genomiske teknologier har gjort det muligt at studere de genetiske etiologier af almindeligeformer for voksen-glaukom. For eksempel, fleregenom-dækkende associeringsundersøgelser for primær åben angleglaukom (POAG) er afsluttet. Forskning fraiceland identificerede DNA-sekvensvarianter i CAV1/CAV2 genregionen forbundet med POAG, og denne opdagelse blev replikeret i tilfælde og kontroller, der involverede hvide emner fra USA.10,11 en undersøgelse ved hjælp afaustraliere med avanceret glaukom fandt signifikante sammenhænge mellem POAG og CDKN2BAS og TMCO1 gener 12. CDKN2BAS og seks1 / SEKS6 gener var forbundet med POAG, og CDKN2BAS ogen regulerende region på kromosom 8k22 blev forbundet med NTG i en metaanalyse af GlaucomaGene environment Initiative (GLAUGEN) og NationalEye Institute Glaucoma Human Genetics Collaboration(neighbour)13. Yderligere forskning tyder på, atttmco1 er forbundet med forhøjet IOP, mens CDKN2BAS primært kan påvirke synsnervens modtagelighed til degeneration14,15.

primær vinkellukningsglaukom

en nylig undersøgelse med patienter med primær vinkellukningog kontroller fra fem forskellige asiatiske populationeridentificerede signifikante foreninger med plekha7-og COL11A1-generne og en intergen region mellem PCMTD1 og ST18 på kromosom 8k16. Det er endnu ikke kendt, hvordan disse gener kan bidrage til primærvinkellukningsglaukom, skønt potentielle mekanismerinkludere regulering af cellulær permeabilitet, skleralrigiditetog okulær vækst.

EKSFOLIERINGSSYNDROM og glaukom

i den islandske befolkning identificerede en genomdækkende associeringsundersøgelse LOKSL1 som en vigtig genetisk risikofaktor for eksfolieringssyndrom, 17 Et fund, der er blevet gentaget i populationer over hele verden. Hyppigheden af alleler med LOKSL1-risiko er høj hos både berørte og upåvirkede individer, hvilket tyder på, at andre faktorer, som kan være genetiske eller miljømæssige, også skal bidrage til sygdommen18.

genetisk testning for glaukom

genetisk testning bør overvejes for patienter med tidlig sygdom og for patienter med voksen sygdom, der har familiemedlemmer ramt af glaukom.Påvisning af mutationer vil gøre informeret genetiskrådgivning mulig og kan også påvirke overvågningsplanlægning og terapeutiske beslutninger. Genbaserede tests for voksne glaucomer (POAG, NTG, primær angleclosureglaucoma og eksfolieringssyndrom) har endnu ikke den følsomhed og specificitet, der forventes til en klinisk nyttig test. Igangværende forskningsindsats er sandsynligvis toyfield yderligere gener forbundet med disse betingelser,imidlertid, gør fremtidig genetisk testning for voksne-onset betingelser mulig.

Janey L. V., MD, PhD, er Paul AustinChandler lektor i oftalmologi,Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr. Jørgensen kan værenået ved (617) 573-6440; [email protected].

1. Lim SH, Tran-Viet KN, Yanovitch TL, et al. Cyp1b1 -, MYOC-og LTBP2-mutationer hos primære medfødte glaukompatienter i USA. Am J OphthalmolM. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA, et al. PITH2 og RÆVC1 spektrum af mutationer i okulære syndromer. Eur Jhum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O ‘ Keefe M. Aniridia: nuværende patologi og ledelse. Acta OphthalmolM. 2008;86(7):708-715.
4. Al. Variationer i myocilingenet hos patienter med åbenvinklet glaukom.Arch OphthalmolM. 2002;120(9):1189-1197.
5. Nishimura DY, et al. Reduktion af ER-stress via en kemisk Chaperon forhindrer sygdomphenotyper i en musemodel af primær åbenvinklet glaukom. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Lichter PR, Johnson at, et al. Aldersafhængig prævalens af mutationer ved GLC1A locus i primæråbenvinklet glaukom. Am J OphthalmolM. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Stone JL, et al. Kopier antal variationer på kromosom 12k14 hos patienter med normaltension glaukom. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, et al. Forbedret optineurin E50K-TBK1 interaktion fremkalder protein uopløselighedog initierer familiær primær åbenvinklet glaukom . Hum MolGenetM. doi: 10.1093 / hmg / ddt388.
9. Roh M, Chang Y, Murakami Y, et al. Etanercept,en meget anvendt inhibitor af tumornekrosefaktor-Karr (TNF-Karr), forhindrer retinal ganglioncelletab i en rottemodel af glaukom. PLoS OneM. 2012; 7 (7): e40065.
10. Thorleifsson G, Valters GB, Hejsa, et al. Fælles varianter nær CAV1 og CAV2 er forbundet medprimær åbenvinklet glaukom. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Kang JH, Yaspan BL, et al. Almindelige varianter nær CAV1 og CAV2 er forbundet med primær åbenangleglaukom hos kaukasiere fra USA. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, et al. Genom-dækkende associeringsundersøgelse identificerer modtagelighed loci for åbenvinklet glaukom ved TMCO1 og CDKN2B-AS1. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Jl, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Fælles varianter på 9p21 og 8k22 er forbundet med øgetmodtagelighed for optisk nerve degeneration i glaukom. PLoS GenetM. 2012; 8 (4): e1002654.
14. van lm, Ramdas, Ikram MK, et al. Fælles genetiske determinanter for intraokulært tryk ogprimær åbenvinklet glaukom. PLoS GenetM. 2012; 8 (5): e1002611.
15. Paskale LR, Loomis SJ, Kang JH, et al. CDKN2B-AS1 genotype-glaukom har korrelationer hos primære openangleglaukomapatienter fra USA. Am J OphthalmolM. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Chiao C, et al. Genom-dækkende associeringsanalyser identificerer tre nye modtagelsessteder for primær vinkellukningsglaukom. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.