håndtering af Jernchelateringsterapi: foreløbige Data fra et nationalt register over Thalassæmiske patienter

abstrakt

thalassæmi og andre hæmoglobinopatier udgør et vigtigt sundhedsproblem i Middelhavslandene og lægger en enorm følelsesmæssig, psykologisk og økonomisk byrde på deres nationale sundhedssystemer. Udviklingen af nye chelatorer i de seneste år havde stor indflydelse på behandlingen af thalassæmi og på livskvaliteten for thalassæmiske patienter. Et nyt initiativ blev fremmet af det italienske sundhedsministerium, oprettelse af et register for thalassæmiske patienter, der skal tjene som et redskab til udvikling af omkostningseffektive diagnostiske og terapeutiske tilgange og til definition af retningslinjer, der understøtter den mest hensigtsmæssige styring af jernchelateringsterapi og en korrekt anvendelse af de tilgængelige jernchelateringsmidler. Denne undersøgelse repræsenterer analysen af de foreløbige data indsamlet til evaluering af den aktuelle status for jernchelationspraksis i den italienske thalassaemiske befolkning og beskriver, hvordan terapeutiske interventioner kan variere meget i de forskellige patienters aldersgrupper.

1. Indledning

thalassaemia major er en kronisk, progressiv hæmoglobinsygdom, der kræver livslang blodtransfusion. I mangel af en passende behandling er jernoverbelastning imidlertid den kliniske konsekvens af kroniske transfusioner, der kan forårsage betydelig organskade, sygelighed og dødelighed. Historiske data viser, at jernoverbelastning hos transfusionsafhængige patienter ikke kun er dødelig, men forårsager tidlig død normalt forbundet med hjertekomplikationer .

Jernchelationsbehandling er nødvendig for fjernelse af overskydende jern, men behandlingens effektivitet og succes er meget afhængig af typen og tidspunktet for behandlingen såvel som patientens overholdelse af behandlingen .

kun et chelateringsmiddel, deferoksamin (DFO), var tilgængeligt i mange år. DFO blev godkendt til klinisk brug hos patienter med jernoverbelastning på grund af hyppige blodtransfusioner (inklusive thalassæmi og anden medfødt anæmi), og til dato repræsenterer det i henhold til de eksisterende nationale eller internationale retningslinjer stadig standard jern-chelatbehandling. I de sidste 50 år har deferoksamin vist sig at være sikker og effektiv, hvilket radikalt ændrer prognosen for transfusionsafhængige patienter. På trods af denne godartede sikkerheds-og effektivitetsprofil forhindrer forældreadministrationen med gener af en infusionspumpe (til subkutan infusion natten over 5 til 7 nætter/uge) i høj grad optimal overholdelse, især blandt de yngste patienter . Desuden er næsten 10-15% af forsøgspersonerne ikke i stand til at bruge denne chelator på grund af overfølsomhed eller toksiske bivirkninger, og størstedelen af patienterne nægter DFO på grund af den dårlige livskvalitet, der er forbundet med behandlingen.

disse vanskeligheder førte i de senere år til søgning efter en oralt administreret forbindelse. Forskning førte til identifikation af flere interessante molekyler, men blandt disse blev kun to midler tilgængelige på det europæiske marked: deferipron og deferasiroks.

deferipron (DFP) blev godkendt i 1999 og var i mange år den eneste orale chelator, der var tilgængelig i Europa til behandling af patienter, for hvem deferoksamin var kontraindiceret eller frembragte alvorlig toksicitet. Dens anvendelse bestemte betydelige forbedringer med hensyn til overholdelse og livskvalitet . Derudover er der kliniske beviser for, at DFP er mere effektiv til beskyttelse mod jernkardiotoksicitet end DFO, hvilket øger patientens overlevelse og reducerer signifikant sygelighed .

disse fund stimulerede også den kombinerede anvendelse af de to lægemidler med det formål at opnå en global forbedring og reduceret toksicitet ved behandling af jernoverbelastning. Især stammer kombinationsterapien fra observationen af, at patienter har variable reaktioner i jernudskillelse og toksicitet med disse to chelateringsmidler, og deres kombination kan øge den samlede jernudskillelse og reducere toksiciteten. Det antages, at deferipron, der er i stand til at krydse cellemembranen og dermed nå puljer af jern, der ikke er tilgængelige for DFO, kunne transportere vævsjern til deferoksamin i blodstrømmen, hvor det kan chelateres og til sidst udskilles .

i Italien blev deferiprone introduceret i 1997 inden for et nationalt kontrolleret Program inden den Europæiske markedsføringstilladelsesgodkendelse. På det tidspunkt blev 532 patienter fra 86 kliniske centre ordineret den nye oral-chelaterende behandling. Programmet omfattede pædiatriske patienter (10,9% var 6-11 år), men ingen børn under 6 år blev inkluderet .

i årenes løb blev DFP, enten alene eller i kombination med DFO, den foretrukne behandling for ældre børn og voksne, der har behov for at reducere hjertejernoverbelastning. I 2010 opdaterede Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) på grundlag af evidens fra sponsorerede og spontane kliniske forsøg det registrerende dossier, der rapporterede, at “Data fra den offentliggjorte litteratur er i overensstemmelse med resultatet fra Apoteksundersøgelserne, hvilket viser mindre hjertesygdom og/eller øget overlevelse hos Ferriproksbehandlede patienter end hos dem med deferoksamin” .

for nylig er en ny oral chelator, deferasiroks, blevet godkendt i Europa til voksne og børn over 6 år, når de transfunderes med 7 mL/Kg/dø eller mere. Produktet er også godkendt som en anden linje til børn 2-6 år med beta-thalassæmi og transfunderet med mindre end 7 mL/Kg/dø eller med anden transfusionsafhængig anæmi. Dens lange halveringstid (11-19 timer) gør det muligt at opretholde plasmaniveauer inden for det terapeutiske område i 24-timers periode, hvilket muliggør en bekvem oral administration en gang dagligt. Langtidsdata har ikke vist nogen stigning eller uventet bivirkning ved behandling med deferasirok hos både pædiatriske og voksne patienter, selv om der for nylig er rejst visse betænkeligheder ved tegn på cytopeni og nyretoksicitet . DFK synes at være den foretrukne chelator med hensyn til overholdelse og livskvalitet, selvom den ubehagelige smag og den høje hastighed af ikke alvorlige bivirkninger af gastrointestinal karakter reducerer accepten og de generelt forventede fordele.

tilgængeligheden af alternative terapier med differentieret virkningsmekanisme og vævsfølsomhed kan spille en afgørende rolle i den kontinuerlige forbedring af den thalassæmiske patients overlevelse og livskvalitet. Imidlertid er konsensusretningslinjer om optimal anvendelse af de tilgængelige chelatorer stadig under forberedelse.

det ville være af stor interesse at identificere karakteristikken for patientpopulationer, der bedst kan drage fordel af brugen af hver chelator. I mangel af potentielle kontrollerede komparative forsøg kan vi udlede nyttige oplysninger fra analysen af den aktuelle anvendelse af de forskellige chelatorer og af den medicinske beslutning, der ligger til grund for recepten. Den kritiske evaluering af sådanne nuværende anvendelser i lyset af de eksisterende retningslinjer og lovgivningsmæssige bestemmelser bør tilskynde til en rationel anvendelse af disse livreddende stoffer.

1.1. Formålet med undersøgelsen

i Italien er det “interregionale netværk for thalassæmi: MTV til diagnostisk og terapeutisk intervention for jernoverbelastning” et projekt, der for nylig er fremmet og grundlagt af den italienske sundhedsminister. Inden for rammerne af dette projekt blev et register over thalassæmipatienter designet og oprettet for at give en fleksibel platform til vurdering af thalassæmiens hovedpatients egenskaber og sygdomshåndtering, herunder brugen af de forskellige chelateringsmidler. Andre indsamlede oplysninger inkluderer resultatet af behandlingen, bivirkningsfrekvensen, metoderne til evaluering af jernaflejring og omkostningerne ved terapier. Projektet er stadig i gang, og de endelige resultater vil blive offentliggjort.

denne undersøgelse repræsenterer en foreløbig rapport over det første sæt data indsamlet i registreringsdatabasen. Data er blevet brugt til at udføre en prævalensundersøgelse med det formål at evaluere(a)de demografiske egenskaber ved undersøgelsespopulationen 11 og 5 år efter introduktionen af de to orale chelatorer DFP og DFKS, henholdsvis(b)den nuværende styring af jernoverbelastning i en stor kohorte af patienter i forskellige aldersundersæt.

2. Materialer og metoder

2.1. Undersøgelse Design og Sites

dette er en multicenter, tværsnitsundersøgelse på jern chelation behandling.

2.2. Studiepopulation

studiepopulationen består af forsøgspersoner med bekræftet diagnose af beta-thalassæmi større og under enhver chelationsbehandling i de 15 deltagende kliniske centre:(i)Ospedale “Madonna delle Grasie” U. S. Dipartimentale Ematologia-DH talassemia (Dr. A. Ciancio),(ii)A. O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr. D. D ‘ Ascola),(iii)Ospedale “Cardarelli” UOS Talassemia Pediatrica Ed hæmoglobinopatie pediatriche (Dr. A. filosa),(IV)A. O. R. N. “Cardarelli” U. O. C. mikrocitæmi (Dr. L. PROSSOMARITI),(V)OSP. “S. Eugenio” U. O. Day hospital Talassemia (Dr. P. Cianciulli), (vi) kompleks operationel enhed for Genetik og pædiatrisk immunologi—Microcythemia service Universitetshospital “G. Martino” (Dr. B. Piraino), (vii) Hospital Presidium Immunotransfusion Center (Dr. A. Di Caro), (viii) regionalt referencecenter til diagnose og behandling af hæmoglobinopatier. A. O. V. hjerne (Dr. G. Calvaruso), U. O. C. hæmatologi-hæmoglobinopatier, Hospital G. Di Cristina, selskab af national betydning og høj borgerlig specialisering, Di Cristina, Ascoli-Palermo (Borsellino), (Ospedale P. O. “S. Bambino” U. O. C. Servisio di Talassemia(Dr. G. Colletta), (s)Talassemia O. U. Policlinico(Dr. M. A. Romeo), (S. O. R. SCIACCA U. O. S. Di Talassemia(Dr. C. Gerardi), (s) A. O. Umberto I U. O. S. talassemia(Dr. S. Campisi), P. O. S. Luigi—S. Curro’ U. O. D. Talassemia (Dr. S. Anastasi).

da projektet er et initiativ, der fremmes af Basilicata, var regioner, der var de første til at overholde registret, hovedsageligt fra det sydlige Italien. Med henblik på denne undersøgelse indsamles data fra disse første deltagercentre. Hidtil har andre hæmatologiske kliniske centre fra hele Italien overholdt projektet, og dataindsamlingen er i øjeblikket i gang.

patienter, der gennemgik knoglemarvstransplantation eller deltog i interventionsundersøgelser, er udelukket fra denne undersøgelse.

2.3. Data indsamlet

for hver patient er følgende data indsamlet og analyseret: (a) demografiske egenskaber (alder og køn), (b) anamnese information, (c) data om chelationsterapi.

2.4. Retningslinjer og godkendte indikationer

nærmere oplysninger om den anbefalede og godkendte anvendelse af de tre forskellige chelatorer fremgår af de relevante eksisterende retningslinjer (retningslinjer for klinisk behandling af thalassæmi. Thalassaemia International Federation – 2008; praksis retningslinjer for håndtering af jernoverbelastning i thalassaemia større og relaterede lidelser. Det italienske samfund for Hæmatologi—2008 ; Konsensus om valg eller jernchelationsterapi ved transfusion jernoverbelastning for arvelig anæmi, UK Forum om Hæmoglobinforstyrrelser—2008 ) og fra det godkendte produktresume (SmPC), der er tilgængeligt i Italien for de tre lægemidler.

2.5. Dataanalyse

en beskrivende analyse er udført efter alder, køn, jernchelateringsmiddel og henvisende Center ved hjælp af proportioner for kategoriske data, middel og median som centrale tendensparametre for kontinuerlige data, standardafvigelse (SD) og minimum (min) og maksimum (maks) værdier som dispersionsparametre.

Data blev indsamlet i overensstemmelse med GCP-procedurerne (italiensk D. M. 15/07/97), retningslinjerne for klassificering og gennemførelse af de kliniske observationsstudier (italiensk G. U. N.76, 31/3/2008) og retningslinjen for beskyttelse og behandling af personoplysninger (italiensk DL 196/2003).

3. Resultater og diskussion

3.1. Demografiske oplysninger

som i oktober 2010 blev i alt 981 forsøgspersoner registreret i de 15 italienske kliniske centre, der deltog i registret for Thalassæmiske patienter, hvoraf størstedelen var placeret i det sydlige Italien (tabel 1).

det mindste Center havde i pleje 10 patienter og den største så mange som 149 patienter. Størstedelen af patienterne var i behandling hos både pædiatriske og voksne patienter, hvor 4 Centre kun havde voksne thalassæmiske patienter.

demografiske karakteristika for patientpopulationen inkluderet i denne undersøgelse er opsummeret i tabel 2. I det specifikke er kønsfordelingen afbalanceret blandt mænd (47,2%) og kvinder (52,8%). Den globale gennemsnitsalder (Kurt SD) er 30,56 kr.10,47 år, hvor den yngste patient i alderen 2 år og den ældste patient er 60 år gammel. Den pædiatriske population udgør 11,5% af studiepopulationen (113 forsøgspersoner er i alderen 2-18 år), og 95% af patienterne er 45 år eller yngre.

detaljer om aldersfordelingen hos patienter, der får jern-chelatbehandling, er illustreret i Figur 1.

Figur 1

patientfordeling stratificeret efter alder og køn.

på grundlag af disse tal kan vi udlede to hovedovervejelser. Først og fremmest bemærkes det, at på trods af de mange bestræbelser, der er gjort med hensyn til forebyggelse i årenes løb, er 6% af den thalassemiske befolkning i Italien i øjeblikket under 12 år, og 11,5% af patienterne er i den pædiatriske delmængde. Den anden observation vedrører gennemsnitsalderen for patientpopulationen, der øges til 30, 56 til 10, 47. Det blev rapporteret, at gennemsnitsalderen for patienter skiftede fra 5 år i 1965 til 27 år i 1995 . Denne globale stigning i gennemsnitsalderen kan tilskrives brugen af DFO og DFP.

3.2. Nuværende behandling af jernoverbelastning

da patientpopulationen inkluderet i denne undersøgelse (981 patienter) blev analyseret med hensyn til behandling, resulterede 495 patienter i behandling med DFO (som monoterapi eller kombineret terapi). I detaljer fik 271 patienter (27,6% af det samlede antal) DFO, 185 (18,9%) blev behandlet med DFP, og 304 forsøgspersoner (31,0%) fik DFK (tabel 3). Kombinationsbehandlingen med to jernchelateringsmidler blev administreret til 221 patienter (22,5%), næsten udelukkende som en kombination af deferoksamin og deferipron begge anvendt i forening (12,7%) eller som sekventiel terapi (9,5%). Kun 3 (0,3%) patienter i vores kohorte blev rapporteret at modtage deferoksamin og deferasiroks i sekventiel behandling.

analysen efter Center viser en stor variation i den præskriptive tilgang til chelationsterapi blandt de forskellige kliniske centre. Receptfrekvensen for DFO kan variere fra 8,1% til 70,8% af patienterne, mens receptfrekvensen for DFP-monoterapi varierer fra 3,8% til 49,5% afhængigt af det henvisende Center. DFKS, det sidste godkendte lægemiddel, bruges næsten udelukkende som monoterapi. Kun DFO + DFP kombineret terapi synes at være mere konsekvent ordineret.

fordelingen af forskellige chelateringsmidler efter alder er illustreret i figur 2. Voksne patienter ser ud til at være ligeligt fordelt mellem de fire tilgængelige terapeutiske valg (tre chelatorer i monoterapi plus den kombinerede behandling). Tværtimod er der i den pædiatriske population en klar præference for at ordinere en oral chelator (72,6%), og deferasiroks er stort set den foretrukne chelator i denne aldersgruppe (64,6%).

figur 2

behandling med jernchelatering hos børn og voksne.

disse data indikerer, at der findes mange forskelle med hensyn til receptpligtig hastighed for hver jernchelator i de forskellige aldersgrupper. Disse forskelle kan kun forklares delvist på grundlag af de godkendte produktetiketter eller de eksisterende kliniske anbefalinger som beskrevet i tabel 4.

i denne henseende, foreløbige resultater fra en struktureret samtale, vi gennemfører med de deltagende kliniske centre, der havde til formål at undersøge de medicinske grunde til at ændre den ordinerede jernchelateringsterapi, demonstrere, at hovedårsagen til at skifte fra DFO til en oral jernchelator næsten udelukkende er den dårlige overholdelse, der er forbundet med forældrenes medicin hos yngre patienter. På den anden side betragter enhver adspurgte efterforsker overbelastning af hjertejern som årsagen til at indlede den samtidige kombinationsterapi (“interregionalt netværk for thalassæmi”-projekt, internt møde, Rom, maj 2010). Denne receptpligtige tilgang bekræfter, at læger tildeler deferiprone (hovedsageligt brugt i forbindelse med DFO) en vigtig rolle som jernchelator, især i tilfælde af hjerterisiko på grund af jernoverbelastning.

figur 3 belyser variationerne mellem de forskellige chelatbehandlinger i de forskellige aldersgrupper.

figur 3

jern-chelaterende behandling stratificeret efter aldersgruppe.

især sammenligningen af receptpligtig Sats afledt af denne undersøgelse med de anbefalede anvendelser i rapporteret i SmPC og retningslinjer fremhæver følgende.

2-5 år
ikke mere end 35% af den lille gruppe børn under 6 år er i øjeblikket under DFO-monoterapi, det eneste jern-chelaterende middel, der er godkendt som en førstelinjebehandling i denne aldersgruppe. Over 60% af dem bruger en oral chelatorbehandling, og da denne anvendelse ikke er godkendt eller anbefalet, bør den betragtes som en off-label brug.

derudover er brugen af DFO i kombination med DFP i denne aldersundersæt meget sjælden. Da der ikke forventes nogen større hjertejernoverbelastning i denne aldersgruppe, bør monoterapi repræsentere den lettere og mest passende behandling. Desværre er indtil videre den eneste monoterapi, der demonstrerede effektivitet og sikkerhed i denne aldersgruppe, DFO, for hvilken den subkutane indgivelsesvej om natten forbliver et problem for de yngste patienter. Den dårlige overholdelse af DFO i denne aldersgruppe er et problem, der hævder at gennemføre tilstrækkelige orale chelatorundersøgelser hos yngre børn.

6-11 år
monoterapi med en oral chelator er den mest anvendte terapeutiske mulighed i denne aldersgruppe, hvor så mange som 13,5% af patienterne bruger DFP og 67,6% bruger DFKS (figur 3). Ordinationsraterne i denne gruppe viser den hurtige udbredelse blandt de yngste thalassæmiske patienter af det nyligt markedsførte orale chelatdannende middel (godkendt i Europa i 2006), fortrinsvis begunstiget af den bekvemme administration en gang om dagen, som gør det muligt at overvinde de overholdelsesproblemer, der er forbundet med DFO, og sammenligner positivt med tre gange om dagen administration af DFP.

12-17 år
chelatbehandlingen i denne aldersdel følger en lignende tendens som ovenfor. Procentdelen af unge, der får deferoksamin, er så lav som 13%, og de orale chelatorer anvendes til over 70% af teenagere og unge. Kombineret DFO + DFP-behandling i ungdomsgruppen øges kraftigt. Samtidig administration tegner sig for 11,3% af behandlingen i denne aldersgruppe og sekventiel terapi for 3,8%. Disse data er i overensstemmelse med det anerkendte behov for at starte et robust jern-chelateringsprogram i denne aldersgruppe for at undgå hjerteinsufficiens eller, i værre tilfælde, at korrigere en åbenlys hjertejernoverbelastning. Det skal dog bemærkes, at den kombinerede anvendelse (både samtidig og sekventiel) endnu ikke er godkendt, og spontane data om sikkerhed/virkning skal bekræftes med veldesignede store kontrollerede undersøgelser.

18-45 år
hyppigheden af patienter behandlet med DFO (enten anvendt alene eller som kombinationsbehandling med DFP) stiger med alderen og tegner sig for 30-40% af patienterne over 26 år.

det er interessant at bemærke, at den orale chelaterende praksis er radikalt forskellig hos ældre patienter sammenlignet med de yngste. Faktisk repræsenterer brugen af DFP (enten alene eller i kombination med DFO) den nuværende behandling for 40% af transfusionsafhængige thalassæmiske patienter over 18 år, mens DFK anvendes til kun 25% af patienterne. Den kombinerede administration af to chelatorer (DFO + DFP) repræsenterer den valgte terapi i næsten 25% som i den unge Gruppe.

endelig blev der i vores kohorte rapporteret om to patienter over 30 år, der blev behandlet med DFO/dfks kombinationsbehandling (sekventiel modalitet). Denne anvendelse er dog ikke godkendt, og passende undersøgelser er nødvendige for at evaluere sikkerhed, virkning og benefit/risk.

>45 år
brugen af DFO (alene eller i kombination) er stadig den valgte behandling til thalassæmiske patienter over 45 år efterfulgt af DFP, der anvendes til 24, 5% af patienterne. Tværtimod bliver brugen af DFKS som monoterapi så lav som 10%.

4. Konklusioner

denne undersøgelse fremhæver, hvordan DFO er udelukket fra behandling af yngre børn, og hvordan orale chelatorer foretrækkes på baggrund af den forventede overholdelsesfordel på trods af manglen på markedsføringstilladelsesgodkendelse. Denne overholdelsesfordel anerkendes mindre i tilfælde af DFP, der ofte nægtes af sikkerhedsmæssige årsager. EMA har imidlertid opdateret DFP SmPC, hvilket tydeligt indikerer en potentiel overlegenhed i hjertejernchelation, som også foreslået i de nuværende retningslinjer, og det vil være af interesse at evaluere i fremtidige undersøgelser, om denne anbefaling vil blive anvendt på den kliniske praksis.

afslutningsvis vedrører de vigtigste ændringer i receptpligtige vaner i de seneste år den dramatiske stigning i brugen af den nyligt godkendte orale chelator; dette er især hyppigt ikke kun blandt tidligere ikke-relaterede patienter (fra 2 år og fremefter), men også hos ældre børn og voksne som erstatning for DFO.

derudover fremhæver denne undersøgelse, hvor mange patienter der stadig ordineres off-label. Dette er tilfældet for brugen af den orale chelator i aldersgruppen 2-6 år (2,3% af den samlede population og 20,3% af den pædiatriske population) og for alle anvendelser af den kombinerede DFO+ DFP.

endelig er det interessant at bemærke, at patienter i alderen 45 år og derover synes tilbageholdende med at ændre deres nuværende terapi, hovedsageligt bestående af DFO eller DFP enten som monoterapi eller i kombination. Dette bevis bringer to væsentlige implikationer for patientens prognose og sikkerhed. På den ene side har brugen af to chelatorer med en lidt anden virkningsmekanisme forlænget den samlede overlevelse hos de thalassæmiske patienter betydeligt. Den anden observation er, at når A-velkontrolleret chelation opnås, bliver problemet med overholdelse (som næsten er komplet i den voksne befolkning) ubetydelig, og opretholdelsen af velvære bliver det første mål for både patienter og ordinerende læger.

anerkendelser

“det interregionale netværk for thalassæmi: MTV til diagnostisk og terapeutisk intervention for jernoverbelastning” blev medfinansieret af det italienske sundhedsministerium og det italienske Institut for helbredelse af thalassæmi “Leonardo Giambrone” og koordineret af Basilicata-regionen.