Hvad er det næste for MG-patienter, der ikke reagerer på IVIG?

hos patienter med myasthenia gravis, som er i behandling med myasthenia gravis, fordi deres sygdom er ildfast over for standardbehandlinger, er sikkerheden ved en forkortet udvaskningsperiode ved overgang fra intravenøs immunglobulin (IVIG) til eculisumab ikke fastlagt.

klinikere rapporterede en serie på 13 patienter (syv mænd) med behandlingsrefraktær generaliseret myasthenia gravis, der præsenterede for deres hospital fra oktober 2017 til maj 2018.

alle havde vedvarende symptomer og en myasthenia Gravis Composite Score (MGCS) > 11. De havde signifikante vedvarende symptomer på trods af løbende vedligeholdelsesbehandling IVIG sammen med immunsuppressiv behandling.

behandling før overgang til eculisumab hos de fleste patienter:

• ≥3 immunsuppressiva + IVIG ( n=8)
• ≥3 immunsuppressiva + IVIG + plasmaferese (n=5)

på tidspunktet for overgangen fik alle 13 patienter mindst et immunsuppressivt middel, dvs.:

• mycophenolatmofetil (n=13)
• prednison (n=8)
• =8)

patienterne varierede i alderen fra 30 Til 78 år med en medianalder på 71. Elleve af de 13 var ældre end 60 år, og de to resterende (kvinder) var 30 og 34 år.

otte af patienterne var blevet diagnosticeret med myasthenia gravis fra 2-7 år tidligere, og de resterende 5 var blevet diagnosticeret fra 9-17 år tidligere. Median tid siden diagnosen var 6 år.

klinikere brugte en standardiseret overgang fra IVIG til eculisumab med en 10-14 dages udvaskningsperiode mellem den sidste IVIG-infusion og påbegyndelse af eculisumab.

i henhold til produktmonografien var alle patienter acetylcholinreceptor (AChR) antistof-positive og havde modtaget meningokokvacciner mindst 2 uger før behandlingsstart i overensstemmelse med produktmonografien .

behandling og resultat

hver patient fortsatte med deres eksisterende immunsuppressive behandlinger i overgangsperioden og i evalueringsperioden på 6 uger.

doseringsprotokollen var:

• uge 0-4: 900 mg/uge
• uge 5: 1.200 mg/uge
• uge 6+: 1. 200 mg/2 uger

klinikernes vurdering af den enkelte patients kliniske status før påbegyndelse af behandling med mgcs identificerede en median mgcs-score på 21 (interval 11-29). Gentagen vurdering efter behandling med eculisumab viste, at alle patienter havde en signifikant forbedring, hvilket blev påvist ved et fald på 3 point i de 6 uger efter påbegyndelse af behandling med eculisumab. (Figur)

seks uger efter overgangen var median mgcs-score 12 (interval 6-18); medianændringen var 8 (interval 4-17).

to patienter oplevede mild myalgi efter påbegyndelse af behandling med eculisumab, men de krævede ikke ændringer i eculisumab-dosis. Ingen andre bivirkninger blev rapporteret.

Diskussion

forfattere, der rapporterer denne sag serie1 af patienter med generaliseret myasthenia gravis ildfast mod konventionel behandling bemærkede, at dette er den første beskrivelse af en standardiseret protokol, der bruges til at overføre patienter fra IVIG til økulisumab.

eculisumab, en terminal komplementinhibitor, er indiceret til behandling af voksne patienter med generaliseret myasthenia gravis,som er anti-AChR-antistof-positive, 2 baseret på randomiserede, dobbeltblinde,placebokontrollerede undersøgelser3, 4, der viser dets effektivitet hos patienter, der er ildfaste over for immunsuppressive og/eller IVIG-terapier.

kliniske forsøg med IVIG har krævet et minimum 4-ugers interval mellem den sidste IVIG-infusion og initiering af IVIG, formodentlig for at sikre, at der ikke var nogen crossover-effekt af IVIG, skrev forfatterne.

Sagsforfattere bemærkede, at hos patienter, der får en vis fordel ved IVIG-behandling, repræsenterer en udvaskningsperiode på 4 uger en behandlingsafbrydelse, der kan resultere i yderligere klinisk forringelse. Deres undersøgelsesprotokol inkorporerer således en kortere udvaskningsperiode på 10-14 dage til overgangspatienter fra IVIG til den terminale komplementinhibitor.

deres mål var at afgøre, om eculisumab kunne initieres sikkert før fuldstændig IVIG-udvaskning for at forhindre forbigående forværring i den periode, hvor eculisumabs virkninger begyndte.

baggrunden for myasthenia gravis

Myasthenia gravis er en autoimmun tilstand medieret af autoantistoffer mod komponenter i den postsynaptiske muskelendeplade; antistofferne er målrettet mod acetylcholinreceptoren (AChR) i cirka 85% af tilfældene.5 på grund af den høje specificitet af AChR-antistoffer til myasthenia gravis bekræfter deres tilstedeværelse diagnosen hos patienter med muskelsvaghed.6

behandling med acetylcholinesterasehæmmere i kombination med immunsuppressiva er effektiv hos alle undtagen omkring 10% -15% patienter med myasthenia gravis.7

håndtering af behandling-refraktær myasthenia gravis

terapeutiske muligheder for patienter med behandling-refraktær myasthenia gravis inkluderer kortikosteroider, methotreksat, mycophenolatmofetil, asathioprin og intravenøs immunoglobulin (IVIG).8-10

operationelle kriterier for “ildfast” generaliseret myasthenia gravis inkluderer svigt i flere terapier, behovet for regelmæssig brug af IVIG eller plasmaudveksling til at håndtere sygdomssymptomer eller tilstedeværelsen af alvorlige bivirkninger på konventionelle behandlinger.11

IVIG er blevet brugt i mange år til behandling af myasthenia gravis, med gode beviser til støtte for dets kortvarige brug, bemærkede forfatterne, selvom dens betydelige omkostninger (US$150 000-$200 000/år) kan være en bekymring for patienterne.12-13

langvarig IVIG-vedligeholdelsesbehandling er kun blevet undersøgt med tilbagevirkende kraft. Bivirkninger som feber, kvalme og hovedpine er af moderat sværhedsgrad og selvbegrænsende. Imidlertid er der rapporteret sjældne, men potentielt alvorlige bivirkninger af IVIG, såsom trombotiske hændelser, nyresvigt og hæmolytisk anæmi.14

forskning antyder,at komplementsystemet spiller en vigtig rolle i patogenesen af myasthenia gravis, 15 men ingen af de konventionelle behandlinger målretter komplement direkte.

overgang fra IVIG til eculisumab

Eculisumab er et humaniseret murint monoklonalt antistof,der blokerer dannelsen af det terminale komplementkompleks ved at binde til C5 og forhindre dets spaltning til C5a og C5b, forklarer 16-17 forfattere.

der er observeret signifikante virkninger hos myasthenia gravis-patienter allerede i uge 1 og fortsatte med at tilfalde indtil ca.uge 12 i et fase III-studie.

anvendelse af IVIG i myasthenia gravis har vist en gavnlig effekt begyndende på Dag 14 og vedvarende gennem dag 28,18 ifølge resultaterne af et randomiseret, placebokontrolleret forsøg.

betænkeligheder ved samtidig behandling med IVIG, der er noteret i produktmonografien, omfatter, at det kan nedsætte serumkoncentrationerne i IVIG, og at det ekstra protein kan øge risikoen for trombose og nedsat nyrefunktion hos patienter, der får IVIG.

i denne serie med et interval på 10-14 dage mellem behandlingerne var der ingen klinisk tydelige effekt-eller sikkerhedsproblemer forbundet med overlapningen i de farmakodynamiske virkninger af de to behandlinger. To patienter rapporterede bivirkninger af mild myalgi, hvilket var i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil.

de bemærker også, at det kortere interval var forbundet med klinisk signifikante forbedringer (fald i mgcs-kur 3) hos alle patienter efter 6 uger. Faktisk havde 12 af de 13 patienter et fald på karrus 6 i MGCS, et valideret klinisk mål for myasthenia gravis.19

forfattere anerkender begrænsninger af deres evaluering inkluderer det retrospektive case-series design og det lille antal patienter inkluderet, hvilket begrænser generaliserbarheden af resultaterne. I betragtning af at der ikke er nogen accepteret definition af “ildfast” sygdom, identificerede klinikere patienter til at modtage eculisumab baseret på deres medicinske historie, tilstedeværelsen af signifikante symptomer og deres MGC ‘ er.

ikke desto mindre bemærkede de, at disse patienters karakteristika og behandlingshistorie afspejler dem i den bredere behandlings-refraktære myasthenia gravis-population og patienter, der sandsynligvis vil blive behandlet med eculisumab i klinisk praksis.

manglen på en kontrolgruppe begrænser konklusioner om effektiviteten af eculisumab, skrev de; formålet med denne sagsserie var imidlertid ikke at undersøge dens effektivitet i sig selv, men at bestemme egnetheden af denne overgangsprotokol, især sikkerheden og tolerabiliteten af den forkortede udvaskningsperiode.

Sagsforfattere konkluderede med at anerkende, at overgangsprotokollen vurderet i deres serie ikke nødvendigvis er den eneste protokol, der kunne bruges til disse patienter. Resultaterne indikerer dog, at disse patienter kan overføres til IVIG 10-14 dage efter deres sidste IVIG-infusion uden væsentlige sikkerhedsmæssige betænkeligheder og med klinisk signifikante forbedringer i resultaterne.

1. Levine TD: sikkerhed i en forkortet overgangsperiode ved skift fra intravenøs immunoglobulin til eculisumab hos patienter med behandling-refraktær myasthenia gravis: a case series Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970

2. Aleksandr Pharmaceuticals, Inc. Oplysninger om ordination

3. JR., et al: MG-studiegruppe: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase II-studie hos patienter med refraktær generaliseret myasthenia gravis. Muskel Nerve, 2013; 48: 76-84

4. Sikkerhed og effekt i anti-acetylcholinreceptor antistof-positiv refraktær generaliseret myasthenia gravis( RECAIN): et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie i fase 3. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986

5. Silvestri NJ, Ulvegi: behandling-ildfast myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78

6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: Myasthenia gravis: klassificering af undergrupper og terapeutiske strategier. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36

7. Suh J, et al: kliniske egenskaber ved ildfaste myasthenia gravis-patienter. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60

8. Alabdali M, Et al: intravenøs immunoglobulin som behandling for myasthenia gravis: nuværende beviser og resultater. Ekspert Rev Clin Immunol, 2014; 10: 1659-65

9. Gajdos P, et al: intravenøs immunoglobulin til myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277

10. Hellmann MA, et al: vedligeholdelse IVIG terapi i myasthenia gravis påvirker ikke sygdomsaktivitet. J Neurol Sci, 2014;338: 39-42

11. Når myasthenia gravis anses for ildfast: kliniske skilte og behandlingsstrategier. Ther Adv Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134

12. Guptill JT, et al: omkostningsanalyse af myasthenia gravis fra en stor amerikansk forsikringsdatabase. Muskel Nerve, 2011; 44: 907-11

13. Plasmaudveksling versus intravenøs immunoglobulin til myasthenia gravis-krise: En akut hospital omkostninger sammenligning undersøgelse. J Clin Neuromuscul Dis, 2011; 13: 85-94

14. Guo Y, et al: bivirkninger af immunoglobulinbehandling. Front Immunol, 2018; 9: 1299

15. Myasthenia gravis: rollen som komplement ved det neuromuskulære kryds. Ann NY Acad Sci, 2018; 1412: 113-28

16. Davis J: Eculisumab. Am J Health Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15

17. Rother RP, et al: opdagelse og udvikling af komplementinhibitoren eculisumab til behandling af paroksysmal natlig hæmoglobinuri. Nat Biotechnol, 2007; 25: 1256–64

18. IV immunoglobulin hos patienter med myasthenia gravis: et randomiseret kontrolleret forsøg. Neurologi, 2007; 68: 837-41

19. Burns TM, et al: MG Composite: et gyldigt og pålideligt resultatmål for myasthenia gravis. Neurologi, 2010; 74: 1434-40