Hvordan Kava planten producerer sine smertelindrende og anti-angst molekyler

Kava (Piper methysticum) er en plante hjemmehørende i de polynesiske øer, som folk der har brugt i en beroligende drink med samme navn i religiøse og kulturelle ritualer i tusinder af år. Traditionen med at dyrke kava og drikke den under vigtige sammenkomster er en kulturel hjørnesten, der deles i store dele af Polynesien, skønt de specifikke skikke—og stammerne fra kava—varierer fra ø til ø. I løbet af de sidste par årtier, kava har fået interesse uden for øerne for dets smertelindring og angstdæmpende egenskaber som et potentielt attraktivt alternativ til lægemidler som opioider og benmodiaser, fordi kavalactoner, molekylerne af medicinsk interesse i kava, bruge lidt forskellige mekanismer til at påvirke centralnervesystemet og synes at være ikke-vanedannende. Kava barer er dukket op omkring USA, Kava kosttilskud og te foring hylderne på butikker som Valmart, og sport tal med behov for sikker smertelindring udråber dens fordele.

denne voksende brug antyder, at der ville være et stort marked for kavalactonbaserede medicinske terapier, men der er vejspærringer for udvikling: for det første er kava svært at dyrke, især uden for troperne. Kava tager år at nå modenhed, og som en domesticeret art, der ikke længere producerer frø, kan den kun formeres ved hjælp af stiklinger. Dette kan gøre det vanskeligt for forskere at få en stor nok mængde kavalactoner til undersøgelser eller kliniske forsøg.

nu beskriver forskning fra medlem af Hvidhovedinstituttet og mit-lektor i biologi Jing-Ke Veng og postdoc Tom Kruskal, offentliggjort online i nature plants 22.juli, en måde at løse dette problem på, samt at skabe kavalactonvarianter, der ikke findes i naturen, der kan være mere effektive eller sikrere som terapeutiske midler.

” vi kombinerer historisk viden om plantens medicinske egenskaber, der er etableret gennem århundreder af traditionel brug, med moderne forskningsværktøjer for potentielt at udvikle nye lægemidler,” siger Pluskal.

Veng ‘ s laboratorium har vist, at hvis forskere finder ud af generne bag et ønskeligt naturligt molekyle—i dette tilfælde kavalactoner—kan de klone disse gener, indsætte dem i arter som gær eller bakterier, der vokser hurtigt og er lettere at vedligeholde i forskellige miljøer end en temperamentsfuld tropisk plante, og derefter få disse mikrobielle biofabrikker til masseproduktion af molekylet. For at opnå dette måtte først Veng og Pluskal løse et kompliceret puslespil: hvordan producerer kava kavalactones? Der er ikke noget direkte kavalactongen; komplekse metabolitter som kavalactoner oprettes gennem en række trin ved hjælp af mellemmolekyler. Celler kan kombinere disse mellemprodukter, klippe ud dele af dem og tilføje bits på dem for at skabe det endelige molekyle—hvoraf de fleste sker ved hjælp af cellernes kemiske reaktionskatalysatorer. Så for at genskabe kavalactonproduktionen måtte forskerne identificere den komplette vej, som planter bruger til at syntetisere den, herunder generne for alle involverede.

forskerne kunne ikke bruge genetisk sekventering eller almindelige genredigeringsværktøjer til at identificere genomet, fordi kava-genomet er enormt; det har 130 kromosomer sammenlignet med mennesker’ 46. I stedet henvendte de sig til andre metoder, herunder sekventering af plantens RNA for at undersøge de udtrykte gener, for at identificere den biosyntetiske vej for kavalactoner.

“det er som om du har mange Lego-stykker spredt på gulvet, “siger han,” og du skal finde dem der passer sammen for at bygge et bestemt objekt.”

de erkendte, at kavalactoner havde en lignende strukturel rygrad til chalkoner, metabolitter, der deles af alle landplanter. De antog, at en af de involverede i at producere kavalactoner skal være relateret til den, der er involveret i at producere chalcones, chalcone syntase (CHS). De ledte efter gener, der kodede for lignende gener, og fandt to syntaser, der havde udviklet sig fra et ældre CHS-gen. Disse syntaser, som de kalder PmSPS1 og PmSPS2, hjælper med at forme det grundlæggende stillads af kavalactones molekyler.

derefter fandt Pluskal med nogle forsøg og fejl generne, der koder for et antal skræddersyningssymboler, der modificerer og tilføjer molekylernes rygrad for at skabe en række specifikke kavalactoner. For at teste, at han havde identificeret de rigtige gener, klonede Pluskal de relevante gener og bekræftede, at de koder, de koder for, producerede de forventede molekyler. Holdet identificerede også nøglesymmer i den biosyntetiske vej af flavokavains, molekyler i kava, der er strukturelt relateret til kavalactoner og har vist sig i undersøgelser at have anticanceregenskaber.

når forskerne havde deres kavalacton-gener, indsatte de dem i bakterier og gær for at begynde at producere molekylerne. Dette konceptbevis for deres mikrobielle bio-fabriksmodel viste, at brug af mikrober kunne give et mere effektivt og skalerbart produktionskøretøj til kavalactoner. Modellen kunne også muliggøre produktion af nye molekyler konstrueret ved at kombinere kava-gener med andre gener, så mikroberne ville producere modificerede kavalactoner. Dette kunne give forskere mulighed for at optimere molekylerne for effektivitet og sikkerhed som terapeutiske midler.

” der er et meget presserende behov for terapier til behandling af psykiske lidelser og for sikrere smertelindringsmuligheder, ” siger han. “Vores model eliminerer flere af flaskehalsene i lægemiddeludvikling fra planter ved at øge adgangen til naturlige medicinske molekyler og give mulighed for oprettelse af nye naturmolekyler.”

Kava er kun en af mange planter rundt om i verden, der indeholder unikke molekyler, der kunne have stor medicinsk værdi. Vi håber, at deres model-der kombinerer brugen af lægemiddelopdagelse fra planter, der anvendes i traditionel medicin, genomik, syntetisk biologi og mikrobiel masseproduktion—vil blive brugt til bedre at udnytte den store mangfoldighed af plantekemi rundt om i verden for at hjælpe patienter i nød.