af Charlotte Bath
Februar 25, 2019
nogle patienter med avanceret hoved-og halskræft kan opnå holdbare reaktioner med immunterapi, og nylige forsøgsresultater antyder, at førstelinjeimmunterapi kan øge overlevelsen blandt patienter med tilbagevendende eller metastatisk sygdom. Der er dog stadig bekymring for at vælge patienter, der mest sandsynligt vil drage fordel af denne behandling og håndtere behandlingsrelateret toksicitet. Fremskridt og bekymringer om brugen af immunterapi til hoved-og halskræft blev undersøgt på det tværfaglige Head and Neck Symposium i 2018, Sponsoreret af Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center og Feinberg School of Medicine, Nordvestlige Universitet, Chicago.1-3
Tanguy Seivert, MD
“vi har nu nogle patienter med metastatisk hoved-og halskræft, der er 4 år ude af immunterapi, som tidligere var uhørt,” sagde Tanguy Seivert, MD, adjunkt i medicin, sektion for Hæmatologi og onkologi, University of Chicago Medicine. Til sidst vil immunterapi “ændre alt, hvad vi gør, sandsynligvis for mange kræftformer og bestemt for hoved-og halskræft.”
varighed af svar
JEFFREY A. SOSMAN, MD, Professor i medicin, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center ved det Nordvestlige Universitet, gennemgik milepæle i udviklingen af immunkontrolhæmmere for flere typer kræft. Ved testning af anticytotoksiske t–lymfocytassocierede protein 4 (anti–CTLA-4) midler bemærkede han, “nøglefundet var ikke, hvor mange patienter der reagerede, fordi det i den indledende undersøgelse var omkring 10% til 15%.”Det var den” potentielt livslange ” fordel blandt dem, der reagerede.
Jeffrey A. Sosman, MD
ligeledes med det anti–programmerede celledødsprotein 1 (anti– PD-1) middel nivolumab, “er det virkelige store fund ikke svarprocenten,” sagde Dr. Sosman. “Det er varigheden af svarene.”Disse reaktioner er vedvarende, og de opretholdes hos mange patienter uden fortsat behandling. “Hvor længe patienter skal være i terapi er stadig ukendt,” tilføjede han.
immunterapi virker ikke for alle, indrømmede Dr. Seivert, men når det virker, “den patient vil aldrig glemme. Disse behandlinger er ikke-krydsresistente med andre modaliteter, herunder kemoterapi eller strålebehandling, og de har holdbarhed, hvilket er forskelligt fra alt andet, vi har.”
gå til Førstelinjeindstilling?
” indtil for nylig var situationen temmelig dyster for patienter med metastatisk hoved-og halskræft,” bemærkede Dr. Seivert. “Vi helbreder mange patienter på forhånd, men vi klarer os ikke særlig godt, når sygdommen er metastatisk.”Svarprocenten ved hjælp af cetuksimab” er kun omkring 10%,” rapporterede han. “Progressionsfri overlevelse var ca.2 måneder med cetukmab. Samlet overlevelse var omkring 6 måneder. En effektiv behandling var et stort udækket behov.”
” vi har nu nogle patienter med metastatisk hoved-og halskræft, der er 4 år ude af immunterapi, hvilket tidligere var uhørt.”
— Tanguy Seivert, MDdette citat
to checkpoint-hæmmere, nivolumab og pembrolisumab, er blevet godkendt til patienter med recidiverende, inoperabel eller metastatisk pladecellecarcinom i hoved og hals og sygdomsprogression på eller efter platinholdig kemoterapi. Dr. Han bemærkede dog, at pembrolisumab i den nærmeste fremtid kunne “bevæge sig fremad til første linje.”
resultaterne af KEYNOTE-048-undersøgelsen, rapporteret på European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress,4 viste, at den samlede overlevelse for patienter med avanceret hoved-og halscancer blev signifikant forbedret med førstelinjecancer alene sammenlignet med det ekstreme STANDARDREGIME for platin, fluorouracil og cetuksimab. Blandt patienter med høj ekspression af den programmerede celledød ligand 1 (PD-L1) var den samlede overlevelse 14,9 måneder mod 10.7 måneder for det ekstreme regime-en forbedring på 39%. For patienter med lav PD-1—ekspression var den samlede overlevelse 12,3 måneder mod 10,3 måneder for det ekstreme regime-en forbedring på 22%.
“at flytte disse behandlinger fremad tidligere giver mening,” sagde Dr. “Hvis du flytter immunterapimidler frem til meget immunkompetente patienter, fungerer de faktisk bedre, selvom de sandsynligvis vil være forbundet med lidt mere immuntoksicitet.”
Dr. Seivert sagde, at han forventede, at første linje blev godkendt i den nærmeste fremtid. “Disse data ændrer praksis. Plejestandarden ændrer sig bogstaveligt under vores fødder, og jeg tror, det vil fortsætte med at ændre sig i løbet af de næste par år. Mit håb er, at det i fremtiden ikke vil være en behandling, der passer til alle. Vi vil faktisk personliggøre immunterapi.”
plads til forbedring
i KEYNOTE-048 var de objektive responsrater faktisk lavere for patienter, der fik pembrolisumab alene. “Disse behandlinger er meget forskellige fra kemoterapi eller målrettet terapi. Patienter lever længere, selvom de kun har beskedne responsrater. Det er det, vi virkelig ønsker at gøre: giv patienten mere tid og også god livskvalitet.”
ifølge Dr. Seivert er der stadig meget plads til forbedringer. “Vi er stadig nødt til at hjælpe 60% til 80% af patienterne. Men i det mindste for nogle patienter har vi et principielt bevis på, at vi kan ændre forløbet af metastatisk sygdom.”
kombination af immunterapier
DR. SOSMAN forklarede begrundelsen bag kombinationen af anti–PD-1 og anti–CTLA-4 antistoffer. Det er baseret på ” ideen i begge ender af T-celleimmunitetscyklussen, du kan blokere den antigenpræsenterende aktivering såvel som effektorfasen i tumoren.”Selvom kombinationen af nivolumab og anti–CTLA-4-agenten ipilimumab forbedrede overlevelsen, “er ulempen ved kombinationen bestemt øget toksicitet,” bemærkede han.
” vi er nødt til at finde ud af den mest effektive måde at udføre forsøg med kombinationsterapier samt hvilke forsøg der er de vigtigste at gøre,” sagde Dr. Sosman.
” jeg tror, at disse agenter kan spille en rolle også i lokalregional avanceret hoved-og halskræft,” kommenterede Dr. Der er et stort antal forsøg, der i det væsentlige bruger kontrolpunkthæmmere som tillægsbehandlinger til andre modaliteter, såsom kemoradiationsterapi. “Spørgsmålet Er, om dette vil ændre kurhastighederne” snarere end blot at forbedre overlevelsen med et par måneder.
“der er også mulighed for at give immunterapi før operation, som neoadjuvant behandling,” sagde Dr. Seivert. “Vi har en lille smule erfaring med det nu hos omkring 10 patienter. Vi ser dramatisk krympning, men dette er stadig eksperimentelt.”
forudsigelse af respons
“der er nu et skub mod biomarkørtest,” sagde Dr. “PD-L1 er en beskeden hjælpsom markør,” tilføjede han, og “kan udtrykkes på tumorceller eller immunceller.”
i tidlige studier af anti-PD-1-agenter, “så det ud som om du ikke udtrykker PD-L1, svarer du ikke,” sagde Dr. Sosman. “Dette har dog ikke holdt op, stort set i nogen sygdom. Der er et forhold, men det er ikke sort og hvidt. Patienter, der er PD-L1–negative, men du definerer det, kan stadig reagere på immunterapi.”
” patienter, der er PD-L1–negative, dogdu definerer det, kan stadig reagere på immunterapi.”
— Jeffrey A. Sosman, MDkvidre dette citat
Mutationsbyrde er nu “mest på mode” som biomarkør, sagde Dr. Sosman. “Disse mutationer er ikke nødvendigvis relateret til at drive kræften,” forklarede han. “Tumorer med den højeste mutationshastighed er dem med de højeste reaktioner. Det er ikke over hele linjen, og vi ved, at patienter med en høj mutationsrate kan undlade at reagere og omvendt, men det er helt klart en faktor.”Kræft med høje mutationsrater inkluderer hoved-og halskræft, bemærkede han, og “rygning er bestemt en stor faktor.”
både humant papillomavirus (HPV)-negative og HPV-positive hoved-og halstumorer “er kendetegnet ved at have mange genetiske ændringer,” bemærkede Dr. Seivert. “Jo flere ændringer du har, jo flere muligheder har du for immunsystemet til at genkende kræften. Tumorer er dog kloge: de finder i sagens natur ud af måder omkring immunsystemet.”
“det er blevet klart, at nogle tumorer er immunologisk ‘kolde’ og ikke er betændt. Disse tumorer vil ikke reagere, og de tumorer med aktiv inflammation reagerer. De kan være lydhøre over for anti-PD-1, ” sagde Dr. Sosman. “For de kolde tumorer skal du gøre endnu mere. Ideen om at bringe T-celler ind kan nærmer sig på mange måder,” sagde han, herunder med receptoragonister, aktiverende antistoffer, der genererer de nødvendige T-celler. Kimær antigenreceptor T-celleterapi kan også bruges til at øge en patients t-cellers evne til at genkende og angribe kræft.
Immunkontroltoksicitet
selvom det ikke vides, hvilke regimer der vil blive kombineret med anti–PD-1-midler i fremtiden, “ved vi, at næsten alt, hvad du kombinerer dem med, stadig vil have problemet med immunkontroltoksicitet,” forklarede Dr. Sosman.
autoimmunitet kan påvirke ethvert organsystem, men hud, gastrointestinale (GI), lever og endokrine organer er mest almindelige. Flere organsystemer kan påvirkes, enten samtidigt eller serielt, gennemgået Dr. Sosman. “Toksicitet forekommer for det meste i løbet af de første 6 måneder, men selv efter 1 eller 2 år ser du stadig nogle toksiciteter. Der er patienter ud 2 år, der udvikler alvorlig toksicitet og dør som følge heraf. Begyndelsen er ikke nødvendigvis forudsigelig.”
“jeg fortæller altid patienter, at dette er en naturlig behandling. Det gør din egen krops immunsystem stærkere. Og de elsker denne ide, ” sagde dr. “Samtidig forklarer det også bivirkningerne. I princippet kan immunterapi generere autoimmune lidelser. De fleste af dem er milde, såsom hudlidelser. 1% til 3% af tiden, kan du have en alvorlig bivirkning, såsom pneumonitis, som potentielt er livstruende. Men hvis det genkendes tidligt, kan du behandle det.”
“langt de fleste toksiciteter er fuldstændig reversible,” sagde Dr. Sosman. En undtagelse er endokrin toksicitet. “Patienter kan udvikle hypothyroidisme og sandsynligvis vil være på levotyroksin for hele deres liv. Det større problem er binyreinsufficiens, ” bemærkede han. “Disse patienter er efter min erfaring livslang steroidafhængig.”
toksicitet / effektivitetsforhold
der er sandsynligvis et forhold mellem toksicitet og effektivitet, selvom det ikke er klart, og sandsynligvis er der også en række andre faktorer, kommenterede Dr. Sosman. “Jeg fortæller patienter hele tiden, hvis toksiciteten er så alvorlig, at du stopper behandlingen, betyder det ikke nødvendigvis, at terapien mislykkedes. Faktisk kan det være det modsatte.”
således er bivirkninger fra immunterapi en væsentlig indikator, sagde Dr. Seivert. “Hvis du ikke ser nogen bivirkninger, er der ingen hovedeffekt. Nøglen er at styre dem korrekt.”Han fortæller sine patienter ikke at være bange for at nævne, at de oplever en alvorlig bivirkning. Han fortæller dem: “hvis du har en alvorlig bivirkning, er det vigtigt at vide tidligt, fordi du kan blive ved behandling, hvis du behandler det tidligt.”
overlappende og synergistiske toksiske virkninger
“TOKSICITETERNE er generelt fuldstændig overlappende,” sagde Dr. Sosman. “Den ene toksicitet, jeg tror ikke, vi nogensinde har set med anti–CTLA-4, men vi ser med PD-1, er diabetisk ketoacidose.”Denne bivirkning er forekommet blandt patienter, der ikke havde diabetes og kom til ER med en glukose på 700 mg/dL og en pH-værdi mindre end 7. Selvom det kan behandles, er det ikke reversibelt, så det er noget, du skal være opmærksom på,” bemærkede Dr. Sosman.
” sværhedsgraden er afhængig af behandlingen, og bestemt har et anti–CTLA-4–middel mere toksicitet end alle anti-PD-1-midler, ” bemærkede han. Derudover ” med anti–CTLA-4-midler er toksiciteten dosisafhængig. Det er slet ikke sandt med anti–PD-1-agenterne,” sagde Dr. Sosman.
modtagelse af to forskellige stoffer sekventielt kan undgå toksicitet. “Imidlertid kan genudfordring med det samme middel føre til toksicitet oftere, men ikke 100% af tiden,” bemærkede Dr. Sosman. “En højkvalitets bivirkning med en klasse af stoffer udelukker ikke sikker administration af den anden klasse.”
selvom antallet af kombinationsterapier vokser, er toksiciteter den største barriere for mere effektiv kombinationsimmunterapi, hvilket skaber en slags “synergistisk toksicitet”, sagde Dr. Sosman. Omkring ” 60% af kombinationerne er forbundet med grad 3 og 4 toksiciteter.”Sjældne toksiciteter såsom myositis eller neurotoksicitet, som kan være livstruende, er af alvorlig bekymring, delte Dr. Sosman. Imidlertid er sådanne dødsfald sjældne, bemærkede han, forekommer ” hos mindre end 1% af patienterne.”
endelig bemærkede Dr. Sosman vigtigheden af tværfaglig pleje. “Du skal have en gruppe internister, som du er bekendt med, såsom i GI, lungemedicin, endokrinologi og neuro-onkologi, for at hjælpe dig med at håndtere disse toksiciteter.”■
OPLYSNING: Dr. Seiwert har modtaget honorarer fra AstraZeneca, Merck, og Bristol-Myers Squibb; er en konsulent/rådgiver for AstraZeneca Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb, og Aduro Biotek; har modtaget institutionelle forskningsmidler fra Merck, Bristol-Myers Squibb, og Jounce Therapeutics, og har modtaget rejse/indkvartering/ – udgifter fra Merck, Bristol-Myers Squibb, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca, og Celgene. Dr. Sosman har modtaget honoraria fra og er konsulent for Genentech og MSD.
1. Seivert T: Immunterapi mod tilbagevendende / metastatisk hoved-og halscancer. 2018 Lurie Cancer Center Tværfagligt Hoved & Hals Symposium. Præsenteret 11.November 2018.
2. Sosman J: fremskridt inden for immunterapi mod kræft. 2018 Lurie Cancer Center tværfagligt hoved og hals Symposium. Præsenteret 11.November 2018.
3. Sosman J: håndtering af bivirkninger med immunterapi. 2018 Lurie Cancer Center tværfagligt hoved og hals Symposium. Præsenteret 11.November 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Fase III-undersøgelse af første linje af recidiverende/metastatisk pladecellecarcinom i hoved og hals. 2018 ESMO Kongres. LBA8_PR. Præsenteret 22.Oktober 2018.
