MILAN-Janus kinase (JAK) – hæmmere har klar videnskab, der understøtter deres anvendelse i alopecia areata, og et stigende antal positive undersøgelser viser deres effektivitet i genvækst af hår, Brett King, MD, ph.d., sagde på verdenskongressen for dermatologi.
selvom det endnu ikke er specifikt godkendt til alopecia areata, gør JAK-hæmmere allerede deres vej til ekspertforfattede behandlingsalgoritmer til håndtering af denne sygdom, sagde Dr. King, lektor i dermatologi ved Yale University, Ny Haven, Conn.
“JAK-hæmmere er meget inden for vores rækkevidde til behandling af svær alopecia areata,” sagde Dr. King i en mundtlig præsentation om terapeutiske fremskridt for alopeci. “Vi er nødt til at følge videnskaben,” tilføjede han. “Vi ville ikke være her og fortælle en historie om JAK-hæmmere og disse andre agenter uden meget lyse forskere, så vi er virkelig nødt til at bifalde de mennesker, der gjorde dette til fokus for deres forskning.”
JAK science
de videnskabsstøttende JAK-hæmmere kan spores tilbage til en rapport fra 2014 af Angela M. Christiano, ph.d.,, Raphael Clynes, fra Columbia University, Ny York, og andre, der viser, at alopecia areata er drevet af cytotoksiske T-lymfocytter og vendes ved hæmning af JAK/STAT-vejen i musemodeller af sygdom (Nat med. 2014 Sep;20: 1043-9). Disse efterforskere rapporterede også næsten fuldstændig genvækst af hår hos tre patienter, der fik oral RUCSOLITINIB, en hæmmer af JAK1 og JAK2, hvilket antydede den potentielle kliniske betydning af denne målrettede tilgang.
som Dr. King forklarede, aktiverer sekretion af interleukin (IL)-15 fra hårsækkets endotelcelle CD8+NKG2D+ T-celler, der fører til sekretion af interferon (IFN)-gamma, som har en receptor på hårsækkets epitelcelle, der aktiverer den celle for at udskille mere IL-15.
” IL – 15 og IFN-gamma signalerer begge gennem jak/STAT-stien,” sagde han. “Der er over 50 cytokiner, der signalerer gennem jak/STAT-vejen, herunder IFN-gamma og IL – 15, og ved at binde deres receptor ved celleoverfladen passerer de stafetten, hvis du vil, til JAK-symbolerne, hvoraf der er 4 medlemmer-JAK1, 2, 3 og tyrosinkinase 2. Derefter overføres stafetten til STAT, og STAT translokeres til kernen, hvor transkription forekommer og sygdom sker. Så vi har en mulighed med en lille molekyle JAK-hæmmer til at formidle sygdom, sådan at hvis vi giver denne person en JAK-hæmmer, skal de genvinde hår.”
JAK-data
en række undersøgelser af JAK-hæmmere understøtter denne videnskab, herunder en åben undersøgelse af 66 patienter behandlet med JAK1/3-hæmmeren tofacitinib to gange dagligt (JCI Insight. 2016 22. September;1: e89776). Omkring en tredjedel oplevede en 50% eller større forbedring fra baseline, målt ved sværhedsgraden af alopecia tool (SALT) score over 3 måneders behandling, med bivirkninger begrænset til grad 1-2 infektioner, ifølge forfatterne, som omfattede Dr. King.
omkring samme tid blev der offentliggjort resultater af en åben undersøgelse med JAK1/2-hæmmer, der viste, at 9 ud af 12 patienter havde fuldstændig eller næsten fuldstændig hårvækst i hovedbunden over 6 måneders behandling, sagde han.
i en efterfølgende retrospektiv undersøgelse af 90 patienter behandlet med tofacitinib oplevede omkring 66% -70% af patienterne genvækst af hår afhængigt af den modtagne dosis. Denne undersøgelse viste imidlertid også, at hårgenvækst var usandsynlig hos patienter med fuldstændigt eller næsten fuldstændigt hårtab i hovedbunden i 10 år eller mere, sagde Dr. King. En yderligere undersøgelse viste, at tofacitinib kan være effektiv hos unge som hos voksne, eller endnu mere effektiv, tilføjede han, mens en anden fandt, at lavdosis rucsolitinib var lige så effektiv som højere dosis rucsolitinib til behandling af svær alopecia areata.
Nyheder Tidligere i 2019 omringede resultaterne af to randomiserede, dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg, rapporteret på det årlige American Academy of Dermatology-møde i DC, der viser effektivitet for undersøgelsesmæssige orale JAK-målrettede midler, en JAK 1/2-hæmmer (CTP-543) og en TYK2/JAK1-hæmmer (PF-06700841) og en JAK3-hæmmer (PF-06651600).
“jeg tror, at dette virkelig er den nærmeste fremtid for alopecia areata-behandling,” sagde Dr. King.
ingen succes endnu for topiske JAKs
et område, hvor JAK-hæmmere endnu ikke har skinnet, er i topiske formuleringer. I en pilotundersøgelse af tofacitinib 2% salve havde kun 1 ud af 10 patienter signifikant hårvækst i hovedbunden, mens en undersøgelse af topisk ruksolitinib blev stoppet tidligt, og resultaterne er endnu ikke rapporteret, ifølge Dr. King. “Som dermatologer er vi altid interesserede i topisk terapi for hudsygdom, men jeg er ikke sikker på, at alopecia areata er en sygdom, for hvilken topiske JAK-hæmmere vil være effektive,” sagde han.
Dr. King rapporterede oplysninger om Aclaris Therapeutics, Concert Pharmaceuticals, Dermavant Sciences, Eli Lilly, Regeneron og Sanofi Gensyme.
