JUPITER-forsøget

statinbehandling er effektiv til at reducere kardiovaskulære hændelsesrater blandt dem med tidligere myokardieinsufficiens, slagtilfælde, diabetes eller åbenlys hyperlipidæmi, og nuværende retningslinjer anbefaler stærkt lipidsænkende terapi blandt disse patientgrupper som et supplement til aggressive livsstilsinterventioner. Imidlertid, af næsten 1.7 millioner hjerteanfald og slagtilfælde, der forekommer årligt i USA, forekommer mere end halvdelen blandt tilsyneladende sunde mænd og kvinder med gennemsnitlige eller lave niveauer af kolesterol. Således er der behov for nye screenings-og behandlingsstrategier til hjerte-kar-forebyggelse, der kan påvise høj vaskulær risiko i fravær af hyperlipidæmi, der er billige og enkle at implementere i den primære plejeindstilling, og som kan give sammenlignelig eller overlegen effektivitet sammenlignet med aktuelt accepterede tilgange.

begrundelse for anvendelse af Statin til forebyggelse: Et interventionsforsøg, der evaluerer Rosuvastatin (JUPITER): Rationale og Forudspecificerede analyser

i en samarbejdsindsats, der involverede 1315 læger i 26 lande, forsøgte JUPITER-efterforskerne1 at afgøre, om statinbehandling kunne være effektiv til at forhindre første kardiovaskulære hændelser nogensinde blandt mænd og kvinder med risiko for vaskulær sygdom på grund af forhøjede niveauer af den inflammatoriske biomarkør C-reaktivt protein med høj følsomhed (hsCRP), men som ikke er kandidater til statinbehandling under accepterede retningslinjer på grund af lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDLC) niveauer mindre end 130 mg/dL, den nuværende behandlingsmål for primær forebyggelse.

JUPITER var et formelt hypotesetestforsøg baseret på tidligere observationer om,at (1) betændelse spiller en afgørende rolle i atherogenese2; (2) at den inflammatoriske biomarkør hsCRP uafhængigt forudsiger vaskulære hændelser og forbedrer den globale klassificering af risiko uanset LDLC–niveau3–6; (3) at statinbehandling reducerer hsCRP på en måde, der stort set er uafhængig af LDLC-reduktion7, 8; (4) at størrelsen af fordelen forbundet med statiner ved akut koronarsyndrom såvel som stabile patienter delvis vedrører opnåede niveauer af hscrp9-11; og (5) at der i en tidligere hypotesegenererende analyse af afcaps/Tekstcaps – forsøget ikke blev observeret nogen klinisk fordel ved statinbehandling blandt dem med LDLC <150 mg/dL, der havde hsCRP <2 mg/L, men alligevel blev der observeret en væsentlig klinisk fordel blandt dem med LDL <150 mg/dL, der havde hsCRP >2 mg/L. 12 JUPITER var således en direkte test af hypotesen rejst i AFCAPS/ville statinbehandling reducere hændelsesfrekvensen blandt dem med forhøjet HSCRP, men lave niveauer af kolesterol, en gruppe med høj risiko, der i øjeblikket er uden for alle behandlingsretningslinjer?

for at løse dette folkesundhedsspørgsmål tildelte JUPITER-efterforskerne tilfældigt 11 001 mænd og 6801 kvinder, der havde hscrp-niveauer >2 mg/L (median, 4, 2 mg/L) og LDL-kolesterolniveauer < 130 mg/dL (median, 108 mg/dL) til enten rosuvastatin 20 mg eller til placebo.1 Alle deltagere blev fulgt prospektivt for det primære forsøgsendepunkt for første nogensinde myokardieinfarkt, slagtilfælde, indlæggelse for ustabil angina, arteriel revaskularisering eller kardiovaskulær død. Alle analyser blev udført på en intention-to-treat basis. Yderligere præspecificerede analyser omfattede evalueringer af total mortalitet; det antal, der er nødvendigt til behandling (NNT) for at forhindre 1 vaskulær hændelse; om nogen observeret effekt kunne tilskrives LDL-reduktion, CRP-reduktion eller en kombination af både lipidsænkende og antiinflammatoriske virkninger; og om statinbehandling yderligere kan være effektiv til at reducere antallet af dyb venetrombose og lungeemboli.

hvad var JUPITER primære resultater?

JUPITER-forsøget blev stoppet tidligt efter anbefaling fra dets uafhængige data-og Sikkerhedsovervågningsudvalg efter en median opfølgning på 1, 9 år (maksimal opfølgning 5 år) på grund af en 44% reduktion i studiets primære slutpunkt for alle vaskulære hændelser (P<0, 00001), en 54% reduktion i hjerteinfarkt (P=0, 0002), en 48% reduktion i slagtilfælde (P=0, 002), en 46% reduktion i behovet for arteriel revaskularisering (p<0,001) og en 20% reduktion i dødelighed af alle årsager (p=0,02; figur 1).

alle forudspecificerede undergrupper inden for JUPITER havde signifikant fordel af rosuvastatin inklusive dem, der tidligere blev anset for at have “lav risiko”, såsom kvinder, dem med kropsmasseindeks mindre end 25 kg/m2, dem uden metabolisk syndrom, ikke-rygere, ikke-hypertensiver, og dem med Framingham-risiko scorer mindre end 10%. Signifikante effekter i overensstemmelse med det samlede forsøgsresultat blev også observeret i undergruppen af 6375 deltagere med forhøjede hscrp-niveauer, men ingen andre dikotome ATP-III risikofaktorer (figur 2). Af særlig patofysiologisk interesse blev hverken de absolutte hændelsesrater eller de relative risikoreduktioner inden for JUPITER ændret ved baseline kropsmasseindeks eller ved tilstedeværelsen af metabolisk syndrom. Disse observationer antyder kraftigt, at forhøjede hscrp-niveauer snarere end andre faktorer er ansvarlige for de høje baggrundshændelsesrater, der blev observeret i forsøget, på trods af meget lave LDL-kolesterolniveauer.

JUPITER er også det første statinforebyggelsesforsøg , der viser klare fordele for kvinder (risikoforhold , 0,54; 95% konfidensinterval, 0,37 til 0,80), for sorte og spanske patienter (HR, 0,63; 95% CI, 0,41 til 0,98) og for ældre (for dem over 70 år, HR, 0,61; 95% CI, 0,46 til 0,82). JUPITER-dataene afslutter også kontroverser vedrørende virkningerne af statinbehandling på dødelighed af alle årsager. Desuden antyder observationen af, at arterielle revaskulariseringsprocedurer blev reduceret med næsten halvdelen, at screening og behandlingsstrategi prospektivt testet i JUPITER sandsynligvis vil gavne betalere såvel som patienter.

med hensyn til det forudspecificerede ikke-arterielle endepunkt for dyb venetrombose eller lungeemboli sænkede rosuvastatin risikoen for denne venøse komplikation 43% (HR, 0, 57; 95% CI, 0, 37 til 0, 86) med lignende virkninger på både provokerede og uprovokerede tromboemboliske hændelser.13 selvom JUPITER giver det første randomiserede forsøgsbevis for at demonstrere statineffektivitet til reduktion af venøs trombose, er disse data i overensstemmelse med tidligere observationsstudier såvel som laboratoriebevis, der tyder på nonlipid fordele ved statinbehandling på koagulationsfunktion.14 Der var ingen hæmoragisk risiko for rosuvastatin i JUPITER-forsøget; evnen til at forhindre dyb venetrombose og lungeemboli i fravær af en blødningsrisiko kan således udgøre en vigtig ny tilgang til forebyggelse af denne almindelige livstruende lidelse.

har tidlig Stoppåvirkning på JUPITER-resultaterne?

på trods af påstande fra nogle observatører er der ingen troværdige beviser for, at tidlig stop af JUPITER-forsøget havde nogen effekt på resultaterne. Selvom medianopfølgningen kun var mindre end 2 år, viser data, der er påløbet for de patienter, der blev fulgt i JUPITER i mellem 2 og 5 år, faktisk en større relativ risikoreduktion, ikke et mindre skøn.

dette bør ikke være overraskende, da Jupiters Independent Data Monitoring Board (IDMB) fulgte strenge principper i sin forudspecifikation om, at tidlig stop ville kræve bevis uden rimelig tvivl, og alle medlemmer af IDMB var meget erfarne i overvågning af kliniske forsøg finansieret af både offentlige og private enheder. IDMB betragtede Jupiters forudbestemte statistiske grænse som kun en komponent, der kræves til tidlig lukning, og selvom den formelle statistiske grænse var konservativ og kun evalueret efter et tilstrækkeligt antal tilfælde, der var påløbet, stemte IDMB ikke desto mindre for at fortsætte JUPITER for 6 yderligere måneder. I løbet af denne yderligere tidsperiode bekræftede de påløbne inkrementelle data igen både størrelsen og den statistiske signifikans af den tilsyneladende fordel. For de berørte, at JUPITER-resultaterne på en eller anden måde var et resultat af chancespillet, kan det være af interesse, at den nøjagtige sandsynlighedsværdi for forsøgets primære slutpunkt efter databaselukning var <0.00000001. Det er således tydeligt, at JUPITER IDMB handlede på en passende konservativ måde for at sikre et fuldt gyldigt skøn over behandlingseffekten.15

hvad var NNT-værdierne i JUPITER?

JUPITER var en primær forebyggelsesundersøgelse. Som forventet var de absolutte hændelsesrater i både rosuvastatin-og placebogrupperne således lave. I sammenligning med andre primære forebyggelsesforsøg, der ofte bruges til at understøtte retningslinjer for terapi, var de absolutte såvel som relative risikoreduktioner inden for JUPITER imidlertid ret betydelige.

NNT for at forhindre en klinisk hændelse er en måling af behandlingsfordel, der omfatter både absolutte og relative risikoreduktioner og bruges ofte til at sammenligne behandlingsstrategier. Ved evaluering af NNT-værdier skal man sørge for at specificere den undersøgte befolkning samt slutpunkter og tidsrammer af interesse.16 inden for JUPITER, som tilmeldte raske mænd over 50 år og kvinder over 60 år, er 2 -, 3 -, 4-og 5-årige NNT-værdier henholdsvis 95, 49, 31 og 25 for det primære forsøgsendepunkt og henholdsvis 98, 59, 39 og 32 for det begrænsede “hårde” slutpunkt for myokardieinfarkt, slagtilfælde eller død (P. M. R., upublicerede data, 2009). Alle disse NNT-værdier sammenlignes positivt med flere andre terapier, der i vid udstrækning anses for at være effektive til primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme. For eksempel er sammenlignelige 5-årige NNT-værdier til behandling af hyperlipidæmiske mænd, såsom dem, der er indskrevet i AFCAPS/Tekstcaps og VOSCOPS, mellem 44 og 63, hvilket antyder, at strategien for screening for forhøjet hsCRP er mindst lige så effektiv som strategien for screening for forhøjet LDLC.17

måske mere slående er en sammenligning med behandlingen af hypertension, hvor sammenlignelige 5-årige NNT-værdier mellem 86 og 140 er rapporteret som værende omkostningseffektive, eller brugen af profylaktisk aspirin, hvor 5-årige NNT-værdier i primær forebyggelse overstiger 300 (figur 3). På trods af eksplicit udelukkelse af patienter med LDLC >130 mg/dL og inklusive et stort antal kvinder (som har lavere hændelsesfrekvenser end mænd), er de absolutte risikoreduktioner, der er observeret i JUPITER og de samtidige NNT-værdier, om noget bedre end statinbehandling i den primære forebyggelse af vaskulære hændelser blandt hyperlipidæmiske mænd eller profylaktisk brug af antihypertensiv eller antitrombotisk behandling blandt middelaldrende og ældre mænd og kvinder.

endelig, hvad angår netto klinisk fordel, når et sammensat slutpunkt for en første kardiovaskulær hændelse, venøs tromboembolisme eller død af en hvilken som helst årsag overvejes, var den 5-årige NNT i JUPITER 18,13

hvad med Lægemiddelsikkerhed og Hændelsesdiabetes? Var Rosuvastatin Effektiv Blandt Forsøgsdeltagere Med Nedsat Fastende Glukose?

rapporterede alvorlige bivirkninger inden for JUPITER var ligeligt fordelt mellem rosuvastatin og placebo-tildelte deltagere (15, 2 versus 15, 5%, P=0, 6). Der var ingen signifikante forskelle mellem behandlingsgrupper med hensyn til muskelsvaghed, myopati og lever-eller nyrefunktion. I overensstemmelse med tidligere statinforsøg blev der ikke observeret nogen stigning i kræft blandt dem, der blev tildelt rosuvastatin på trods af et median LDLC-niveau under behandling på 55 mg/dL (og 25% af forsøget med LDLC-niveauer under behandling under 45 mg/dL). Selvom den samlede eksponeringstid i JUPITER er for kort til at udelukke langtidsvirkninger, er det betryggende, at der blev observeret en nominelt signifikant reduktion i kræftdødelighed blandt dem, der blev tildelt rosuvastatin sammenlignet med placebo (35 versus 58, P=0, 02).

med hensyn til udvikling af insulinresistens og hændelsesdiabetes præsenterer JUPITER-dataene et blandet billede. Samlet set var der ingen stigning i plasmaglukoseniveauer eller glukosuri under opfølgningen, men små stigninger i både HbA1c (5, 9 versus 5, 8, P=0, 001) og læge rapporterede diabetes (270 versus 216, P=0.01) blev observeret. Som med den observerede reduktion i kræftdødelighed er det muligt, at denne stigning i diabetes repræsenterer hasardspil. Imidlertid er der tidligere observeret små stigninger i diabetes i kliniske forsøg med pravastatin, simvastatin, cerivastatin og atorvastatin, hvilket antyder en klasseeffekt. Som vist i figur 4 er den indledende hypotese, der genererer observation af en potentiel reduktion i diabetesrisiko observeret i 18-studiet, ikke blevet bekræftet i nogen af 7 efterfølgende hypotesetestforsøg.

hvorvidt en lille negativ effekt af statinbehandling på diabetes har klinisk virkning er usikker, fordi alle diabetespatienter anbefales at tage statinbehandling for at reducere vaskulære hændelsesrater. Inden for JUPITER forekom 80% af al hændelsesdiabetes blandt dem, der havde nedsat fastende glukose ved studiestart, en undergruppe, der også oplevede en statistisk signifikant reduktion i forsøgets primære slutpunkt med en effektstørrelse, der var i overensstemmelse med den samlede forsøgsfordel. Fordi en stor bekymring blandt patienter med nedsat fastende glukose (såvel som dem med diabetes) er forebyggelse af hjerteinfarkt, slagtilfælde og vaskulær død, antyder det faktum, at alle disse slutpunkter blev positivt reduceret med rosuvastatin, at det samlede forhold mellem fordel og risiko var meget gunstigt, selv for dem, der udviklede diabetes. Hvilken virkning, hvis nogen, statinbehandling har på mikrovaskulær sygdom er usikker.

er Hscrp-niveauer stabile over tid?

ud over at demonstrere materielle absolutte og relative risikoreduktioner giver JUPITER-dataene også bekræftende bevis for stabiliteten af hsCRP-niveauer over tid. Blandt dem, der blev tildelt placebo, var intraklassekorrelationen for gentagne hscrp-målinger 0,54, en værdi, der var sammenlignelig med LDLC (0,55) og blodtryk (0,50) i de samme undersøgelsesdeltagere.19 disse data bekræfter arbejde, der indikerer, at hscrp-niveauer har stabilitet svarende til LDLC på måned til Måned, År til år og endda årti til årti, som det er blevet observeret i flere tidligere undersøgelser.5,7 for at reducere fejlklassificering i klinisk praksis bør hverken LDLC eller hsCRP måles under akut stress, og begge anbefales at måles to gange (helst med 2 ugers mellemrum).

et nyligt tværfagligt ekspertpanel indkaldt af National Academy of Clinical Biochemistry blev anklaget for at evaluere en stor række nye biomarkører til primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme.20 som offentliggjort i denne rapport, “baseret på en grundig gennemgang af den offentliggjorte litteratur opfyldte kun hsCRP alle de kriterier, der kræves for accept i primær forebyggelse.”Denne rapport fra 2009 gentager også, at mens niveauer af hsCRP >3 mg/L optimalt skal gentages, hvis der fremsættes en behandlingsanbefaling, er niveauer >10 mg/L også relateret til kardiovaskulær risiko, og at der ikke er behov for omfattende billeddannelse eller andre tests for sådanne patienter, medmindre unormal historie og fysisk undersøgelse er til stede.

kunne JUPITER-fordelen tilskrives LDL-reduktion, CRP-reduktion eller begge dele?

nuværende retningslinjer for statinbehandling understreger behovet for at nå specifikke LDLC-mål for at maksimere fordelen. Statiner reducerer imidlertid hsCRP på en stort set LDLC – uafhængig måde, og I CARE,10 bevise det-Timi 22,9 A til Å,11 og REVERSAL21 forsøg, bedste kliniske resultater med hensyn til hændelsesreduktion eller aterosklerotisk regression blev observeret blandt dem, der ikke kun reducerede LDLC, men som også reducerede hsCRP. Specifikt i disse undersøgelser blev de laveste kliniske hændelsesrater konsekvent set blandt dem, der ikke kun opnåede LDLC-niveauer <70 mg/dL, men som også opnåede hsCRP-niveauer <2 mg/L. Selvom disse fund er i overensstemmelse med laboratoriebevis, der indikerer antiinflammatoriske egenskaber ved statinbehandling såvel som den nuværende patofysiologiske forståelse af, at aterotrombose er en forstyrrelse af betændelse såvel som hyperlipidæmi, begrebet “dobbelt mål” for statinbehandling forbliver kontroversielt.22

JUPITER blev designet på a priori basis for at teste denne hypotese. Som forventet var lavere LDLC-niveauer under behandling og lavere hscrp-niveauer under behandling begge forbundet med signifikant bedre kliniske resultater, selv efter justering for kliniske egenskaber og for lipid-og inflammationsniveauer ved baseline (begge sandsynlighedsværdier <0,001).23 selvom LDLC-og hscrp-reduktioner kun var svagt korrelerede hos individuelle JUPITER-patienter (r-værdier < 0,15), blev de bedste kliniske resultater observeret blandt dem, der fik rosuvastatin, som opnåede lave niveauer af begge variabler; i fuldt justerede analyser blev der observeret en 65% reduktion i risikoen for vaskulære hændelser blandt dem, der blev tildelt rosuvastatin, som opnåede både LDLC <70 mg/dL og hsCRP <2 mg/L (HR, 0, 35; 95% CI, 0, 23 til 0, 54), mens der blev observeret en mindre 36% reduktion i fare blandt dem, der ikke nåede nogen af målene (HR, 0, 64; 95% CI, 0, 49 til 0, 84; P på tværs af behandlingsgrupper <0,0001). Desuden blev der observeret en relativ risikoreduktion på 79% blandt dem, der opnåede de endnu mere aggressive mål for LDLC <70 mg/dL og hsCRP <1 mg/L (HR, 0,21; 95% CI, 0,09 til 0,51; figur 5).23 lignende data blev observeret, når alternative lipidfraktioner inklusive apoB:apoA-forholdet blev erstattet af LDLC, selv efter justering for alle kliniske kovariater ved baseline, inklusive indgangsniveauer af LDL, HDL og hsCRP, såvel som blodtryk, rygestatus, kropsmasseindeks og familiehistorie. JUPITER demonstrerer således prospektivt, at reduktioner i både LDLC og hsCRP er indikatorer for succes med behandling med statinbehandling.

kan retningslinjer for primær forebyggelse forenkles?

de første indgreb for alle patienter med risiko for koronararteriesygdom, især dem med forhøjet hsCRP eller en forhøjet LDLC, skal omfatte omfattende diæt-og livsstilsrådgivning samt aggressive indgreb for at stoppe med at ryge, når de er til stede. Ud over disse standardinterventioner er der stadig et centralt spørgsmål om, hvornår yderligere intervention med statinbehandling er berettiget. De nuværende retningslinjer for primær forebyggelse er komplekse, et problem, der har bidraget til ufuldstændig oversættelse af beviser til praksis. I lyset af JUPITER kan det være muligt at reducere denne kompleksitet, fordi de med LDLC <130 mg/dL, men hsCRP >2 mg/L ser ud til at have gavn af statinbehandling på en måde svarende til dem med LDLC >160 mg/dl, den nuværende tærskel for farmakologisk intervention.

personer med erfaring i oprettelsen af kliniske retningslinjer overvejer nu, hvordan JUPITER bedst skal integreres i fremtidige retningslinjer for forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme. Selvom enhver ny tilgang vil være ufuldkommen, og der altid vil være behov for, at læger har fleksibilitet med anbefalede terapier til individuelle patienter, vil et kritisk problem for både læger og patienter være at erkende, at aterotrombose er en lidelse i både lipidakkumulering og betændelse.2 den kliniske udfordring fremadrettet er således også en af læge—og patientuddannelse-JUPITER bekræfter ikke kun, at mænd og kvinder med forhøjet hsCRP og lav LDLC har en betydelig vaskulær risiko, det viser, at statinbehandling kan reducere denne risiko med halvdelen. Forenklede retningslinjer, der går ind for kombineret livsstil og farmakologisk terapi i de grupper, hvor forsøgsbevis klart understøtter en nettofordel, har potentialet til i høj grad at forbedre patientpleje og folkesundhed.

Udtalelserne i denne artikel er ikke nødvendigvis de af redaktørerne eller American Heart Association.

John A. Spertus, MD håndterede dette manuskript.

fodnoter