K-Ras-mutationer i ikke-småcellet lungekræft: prognostisk og forudsigelig værdi

abstrakt

ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er en heterogen sygdom på grund af tilstedeværelsen af forskellige klinisk relevante molekylære undertyper. Indtil i dag er der identificeret flere biologiske hændelser i lungeadenocarcinom, herunder epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutationer og anaplastisk lymfomkinase (ALK) translokationer, der giver nye håb til patienter med metastatisk sygdom. 50% af adenocarcinom og for dem, der huser K-RAS-mutationer, den hyppigste mutation i kaukasisk lungeadenocarcinom, hidtil har intet specifikt lægemiddel vist effekt. Rottesarkom (RAS) gener, herunder H-RAS, K-RAS og N-RAS, koder for en familie af proteiner, der regulerer cellevækst, differentiering og apoptose. K-RAS-mutationer er til stede i 20-30% af NSCLC og forekommer oftest, men ikke udelukkende, i adenocarcinomhistologi og livslange rygere. Selvom k-RAS-mutationer hos patienter med kolorektal cancer repræsenterer en valideret negativ forudsigelig biomarkør til behandling med anti-EGFR monoklonale antistoffer, forbliver deres rolle i valg af specifik behandling for NSCLC-patienter udefineret. Formålet med dette papir er at kritisk analysere den prognostiske og forudsigelige værdi af K-RAS-mutationer i NSCLC.

1. Introduktion

i 2011 forbliver ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) den vigtigste årsag til kræftrelateret død over hele verden og tegner sig for mere end en million dødsfald om året . Terapeutiske fremskridt har underskrevet det sidste årti, men median overlevelse for patienter i avanceret fase er stadig skuffende . NSCLC tegner sig for 80% af lungetumorer, inklusive adenocarcinom i 35-40% af tilfældene, pladecellecarcinom i 25-30% og storcellecarcinom i 10-15%. I mange år behandlede vi metastatisk NSCLC med de samme regimer, uanset kliniske eller biologiske egenskaber. I dag synes histologi at være en relevant parameter til at definere det bedste regime med nye midler, som f .eks. I løbet af de sidste par år førte forbedring af viden om lungekræftbiologi til identifikation af molekylære begivenheder, der var afgørende for tumorcelleoverlevelse. Kræftcelleoverlevelse kan afhænge af ekspressionen af en enkeltmutant onkogen ifølge en model kaldet “onkogenafhængighed” . I NSCLC er der identificeret en række drivmutationer, herunder Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutationer, KRAS mutationer, HER2 mutationer og EML4-ALK translokationer. Siden deres identifikation i 2004 er aktivering af EGFR-genmutationer fremkommet som den mest relevante forudsigelse for respons på en klasse af forbindelser, EGFR tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKIs) gefitinib og erlotinib. Seks fase III randomiserede forsøg viste, at patienter, der har aktivering af EGFR-mutationer, drager større fordel af EGFR-TKI ‘ er end fra standard platinbaseret kemoterapi i det mindste med hensyn til responsrate (RR), progressionsfri overlevelse (PFS), toksicitetsprofil og livskvalitet . Randomiserede fase III-forsøg i vedligeholdelsesindstillingen (SATURN og ATLAS), i anden linje versus kemoterapi (interesse og TITAN) og versus placebo (BR21) bekræftede den høje effektivitet af EGFR-TKI ‘ er i nærvær af aktiverende EGFR-mutationer . I dag hos patienter, der har en EGFR-mutation, repræsenterer gefitinib eller erlotinib den bedste terapeutiske mulighed uanset behandlingslinjen. Ikke desto mindre viste store randomiserede kliniske forsøg, at erlotinib kunne producere en beskeden fordel selv i EGFR-vildtypepopulationen .

derfor er et relevant problem i klinisk praksis identifikationen af EGFR vildtype patienter, der kunne drage fordel af, eller som kunne udelukkes fra en EGFR-TKI-behandling. Desværre er der i øjeblikket ingen enkelt biomarkør, der kan bruges til at udelukke behandlingen til enhver patient, herunder K-RAS-mutationer . Selvom k-Ras-mutationer i kolorektal cancer er den mest nyttige biomarkør til udvælgelse af patienter, der er kandidat til behandling med anti-EGFR monoklonale antistoffer, cetuksimab eller panitumumab, er dens rolle i NSCLC som prognostisk eller forudsigelig markør mindre defineret . Formålet med dette papir er at analysere rollen som K-RAS-mutationer i NSCLC.

2. Ras-mutationer i NSCLC

RAS-genfamilien inkluderer h-RAS, K-RAS og N-RAS og koder for membranbundne 21-kd guanosintrifosfat-(GTP-) bindende proteiner, der regulerer cellevækst, differentiering og apoptose ved at interagere med flere effektorer inklusive mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK), phosphoinositid 3-kinase (PI3K) og signaltransducer og aktivator af transkriptionskaskader (STAT) figur 1). Ras-proteiner erhverver transformationspotentiale, når en punktmutation i genet erstatter en aminosyre i position 12, 13 eller 61 . Disse mutationer fører til former for RAS med nedsat gtpase-aktivitet, hvilket forårsager en konstitutiv aktivering af RAS-signalvej. Mutationer i K-RAS-genet forekommer hyppigt i NSCLC , hyppigere (20-30%) i adenocarcinom og mindre hyppigt (ca .7%) i pladecellecarcinom. I NSCLC involverer langt størstedelen af K-RAS-mutationer kodoner 12 eller 13 og er normalt forbundet med en historie med tobaksbrug . K-RAS mutationer frekvens varierer mellem forskellige etniske grupper, med lavere frekvens observeret blandt asiater og højere frekvens blandt afroamerikanere sammenlignet med hvide kaukasiere . For nylig er k-RAS-mutationer blevet påvist hos en betydelig andel af aldrig ryger NSCLC-patienter med en forekomst på op til 15% . I modsætning til EGFR-mutationer, der forekommer hyppigere hos aldrig rygere, kan tilstedeværelsen af en K-RAS-mutation ikke forudsiges på baggrund af rygehistorien alene.

Figur 1

Ras-aktiverings – / deaktiveringscyklus med GEF (guaninudvekslingsfaktorer) og GAP (gtpase-aktiverende proteiner).

3. K-RAS-Mutation som prognostisk biomarkør

k-RAS-mutationers rolle som en prognostisk faktor i NSCLC forbliver kontroversiel. Selvom nogle undersøgelser antydede en potentiel negativ prognostisk effekt, bekræftede andre undersøgelser ikke nogen negativ indvirkning på overlevelse for individer, der har en K-RAS-mutation. Mere end 50 undersøgelser er blevet offentliggjort ved hjælp af forskellige metoder til K-RAS-test og med modstridende resultater (tabel 1). I en supplerende undersøgelse af JBR.10-forsøg, et fase III-forsøg med adjuverende kemoterapi versus observation i resekteret NSCLC, blandt de 450 analyserede tilfælde, indeholdt 26% en K-Ras-mutation . I gruppen af patienter, der ikke blev behandlet med kemoterapi, var K-RAS-mutationer ikke prognostiske for overlevelse (kr=0,4). I e4592-forsøget, et andet fase III-forsøg med adjuverende kemoterapi versus observation i resekteret NSCLC, var 24% af 184 vurderbare tumorer positive for K-RAS-mutationer . Medianoverlevelsen hos patienter med muteret og vildtype var ikke statistisk forskellig (30 og 42 måneder, hhv. 𝑃=0.38). Graciano et al. undersøgte den prognostiske effekt af K-RAS-mutationer i fase i og II resekteret NSCLC . I hele populationen blev der ikke fundet nogen statistisk forskel i OS for K-RAS-mutationer-positive og negative patienter (ris=0,33). Keohavong et al. der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem K-RAS-mutation og overlevelse hos 173 adenocarcinom-og adenoskavamiske NSCLC-patienter . I en anden undersøgelse, Lu et al. evalueret den prognostiske rolle af et panel på seks biomarkører inklusive K-RAS mutationer, i fuldstændigt resekteret fase i NSCLC . Patienterne blev fulgt op i mindst 5 år; K-RAS-mutationer blev påvist i 34% af prøverne og var ikke forbundet med den samlede overlevelse (kr=0,517). Omvendt rapporterede Slebos en serie på 69 kirurgisk behandlede adenocarcinomer i lungen, hvor k-RAS-codon-12-punktmutationer resulterede i en negativ prognostisk faktor for sygdomsfri overlevelse (Kurt=0,038) og samlet overlevelse (Kurt=0,002) . Denne forskel var konsistent også efter justering for faktorer som stadium, tumorstørrelse og differentiering. I en prospektiv serie på 365 patienter med resekteret tidligt stadium NSCLC behandlet på Massachusetts General Hospital, blev K-RAS-mutationer kun fundet hos rygere og var forbundet med dårligere overlevelse (Kurt=0,009, log-rank test) kun i fase i sygdom, men ikke i hele befolkningen . I en japansk undersøgelse, Fukuyama et al. undersøgte 159 tilfælde af NSCLC for mutation ved codon 12 af K-RAS-genet og fandt 6,9% af muterede patienter . Den k-RAS-mutationspositive gruppe havde en dårligere overlevelse end den k-Ras-negative gruppe (K-Ras<0,05). I en anden japansk undersøgelse blev K-RAS-mutationer påvist i 8.3% af 144 patienter . OS-frekvensen hos NSCLC-patienter med vildtype K-RAS var bedre end hos patienter, hvis tumorer indeholdt mutationer af K-Ras (Kurt=0,033). Miyake et al. analyseret tumorvæv fra 187 NSCLC-patienter, hvoraf 8% indeholdt en K-Ras-mutation . I denne undersøgelse havde patienter med vildtype K-RAS en signifikant bedre overlevelsesrate end dem med mutant K-Ras (Kurt=0,0369). I en anden Undersøgelse Marks et al. evaluerede den prognostiske rolle EGFR og K-RAS i 296 resekterede lungeadenocarcinomer . Patienterne blev stratificeret på EGFR-og K-RAS-mutation, K-RAS-mutation eller fravær af EGFR-og K-RAS-mutation. I fravær af målrettede terapier var 3-års OS henholdsvis 90%, 76% og 66% for patienter med EGFR-mutationer, EGFR/k-RAS vildtype og K-RAS-mutationer. Forskellen i overlevelse mellem EGFR-muteret gruppe og K-RAS-muteret gruppe var statistisk signifikant (kur=0,009). I 2005 viste en systematisk gennemgang og metaanalyse af 28 undersøgelser, herunder i alt 3620 patienter, at tilstedeværelsen af K-RAS-mutationer giver en signifikant dårligere prognose med en kombineret HR på 1.35 for OS i tilfældig effekt model . I en undergruppeanalyse ifølge histologi resulterede K-RAS-mutation i en statistisk signifikant prognostisk faktor for overlevelse kun for adenocarcinom (HR 1,59).

tilgængelige data antyder, at K-RAS-mutationer repræsenterer en negativ prognostisk faktor, især hos patienter med høj forekomst af EGFR-mutationer, såsom i adenocarcinom og hos asiatiske patienter. En mulig forklaring er, at der hos adenocarcinom og hos asiatiske patienter er en høj forekomst af EGFR-mutationer, der betragtes som en positiv prognostisk faktor. Faktisk i undersøgelsen udført af Marks et al. Var OS signifikant værre i lungeadenocarcinomer med K-RAS-mutationer sammenlignet med patienter med EGFR-mutationer .

4. K-RAS-Mutation som prædiktiv biomarkør

4.1. Kemoterapi

nylige data antydede, at k-RAS-mutationer kan påvirke resultatet af NSCLC-patienter, der får kemoterapi (tabel 2). I adjuvansindstillingen antydede data fra jbr10-studiet ingen fordel ved adjuverende kemoterapi hos K-RAS-muterede patienter (HR 0,95, Kurt=0,87) . I den LACE-BIO poolede analyse blev den prognostiske og forudsigelige rolle af K-RAS-mutationer undersøgt hos 1751 patienter behandlet med adjuverende kemoterapi . Blandt evaluerbare patienter, 304 (19.7%) indeholdt k-RAS-mutationer uden effekt på overlevelsen (HR 1,18, kr=0,09).

flere undersøgelser undersøgte indflydelsen af K-RAS-mutationer på følsomhed over for kemoterapi i avanceret NSCLC. Camps et al. analyseret K-RAS-status i plasmaprøver fra 308 avancerede NSCLC-patienter behandlet med cisplatin og docetaksel. Der blev ikke påvist nogen forskel i PFS (5,4 versus 5,7 måneder, Lenin=0,2) eller OS (10,0 versus 9,0 måneder, Lenin=0,5) mellem K-RAS vildtype-og K-RAS-mutantpatienter . En anden undersøgelse analyserede retrospektivt 162 kemoterapi-na-patienter med lokalt avanceret/metastatisk NSCLC, der modtog førstelinjekemoterapi . Tilstedeværelsen af K-RAS-mutationer påvirkede ikke responsen på kemoterapi (RR, 26,5% for K-Ras vildtype versus 25% for K-Ras-mutant; k-Ras=0.87) heller ikke tid til progression (TTP, 4,2 måneder for K-RAS-mutant versus 4,7 måneder for K-RAS vildtype; kr=0,42). Desuden blev der ikke påvist nogen signifikant forskel i overlevelse mellem K-Ras vildtype og K-RAS-muterede patienter (14,5 versus 18,5 måneder for henholdsvis mutationer positive og vildtype k-RAS-patienter; Leng=0,52).

samlet set indikerer disse data, at K-RAS-mutationer ikke har nogen rolle i responsprognosen for standard kemoterapi i NSCLC, og derfor bør en sådan test ikke anvendes i klinisk praksis.

4.2. EGFR-TKIs

K-RAS er en kritisk nedstrømseffektor af EGFR-stien (figur 2). Derfor er der en biologisk begrundelse, der understøtter hypotesen om, at NSCLC-tumorer med K-RAS-mutationer er iboende resistente over for EGFR-rettede terapier. Faktisk kan mutationer i dette gen producere konstitutiv aktivering af kinasen, der kan tilsidesætte inhiberingen af EGFR-signalering. Indledende undersøgelser i små kohorter af NSCLC viste manglende respons på EGFR-TKI ‘ er hos patienter med K-RAS-mutationer . Giaccone et al. analyseret K-RAS-status hos patienter behandlet med erlotinib i frontlinjen og fandt, at ingen af 10 muterede patienter reagerede på anti-EGFR-behandling . Manglende respons på erlotinib blev rapporteret i et andet fase II-forsøg med ældre patienter. I denne undersøgelse blev vævsprøver fra 41 patienter analyseret for K-RAS-mutationer, og alle de 6 identificerede muterede patienter var ildfaste over for erlotinib . Pao et al. undersøgte rollen af K-RAS-mutationer i 60 lungeadenocarcinomer behandlet med gefitinib eller erlotinib; K-RAS-mutationer blev identificeret hos 9 (24%) af 38 patienter, der var ildfaste over for begge lægemidler, hvorimod der ikke blev påvist nogen mutation hos 21 følsomme patienter . En retrospektiv analyse af K-RAS-mutationer hos patienter behandlet med EGFR-TKIs blev udført af Massarelli et al. I denne undersøgelse havde 16 (22,8%) af 70 patienter en k-RAS-mutation, og alle (100%) havde progressiv sygdom under behandlingen . Disse undersøgelser antydede en sammenhæng mellem K-RAS-mutationer og et fravær af respons på EGFR-TKI ‘ er. For nylig viste to metaanalyser, at tilstedeværelsen af K-RAS-mutationer var forbundet med manglende respons på EGFR-TKI ‘ er hos NSCLC-patienter . Ikke desto mindre var begge metaanalyser utilstrækkelige til at bestemme sammenhængen mellem K-RAS-status og PFS og OS.

figur 2

EGFR signalvej.

tabel 3 rapporterer data om K-RAS mutationsstatus og dets forhold til overlevelse i fase III-forsøg med anti-EGFR-behandling. I TRIBUTE-undersøgelsen, hvor kemoterapi og kemoterapi plus erlotinib blev sammenlignet, havde patienter med K-RAS-mutationer signifikant kortere overlevelse, når de blev behandlet med kemoterapi plus erlotinib, hvilket antyder en mulig skadelig virkning af TKI ‘ er hos patienter, der huser sådanne mutationer . BR.21 forsøg, der evaluerede erlotinib versus placebo i anden og tredje linje indstilling, viste en overlevelsesfordel for erlotinib i den samlede population (6, 7 versus 4, 7 måneder, HR 0, 70; P < 0, 001) . To hundrede og seks prøver var tilgængelige til K-RAS-analyse, og i 16% af tilfældene blev der påvist en K-Ras-mutation. Interaktionen mellem K-RAS-mutationsstatus og behandling antydede, at der ikke var nogen fordel ved erlotinib hos patienter med mutationer (kur<0,09). Det er vigtigt, at ved multivariat analyse var tilstedeværelsen af K-RAS-mutation ikke forudsigelig for en differentiel behandlingseffekt (prist=0,13) .

en potentiel fordel i overlevelse produceret af erlotinib i K-RAS muteret NSCLC er rapporteret i SATURN-forsøget, et stort fase III-forsøg, der randomiserede 889 patienter, der ikke udviklede sig efter førstelinjekemoterapi, til at modtage erlotinib eller placebo som vedligeholdelsesbehandling . Fire hundrede treoghalvfems (55,4%) tumorprøver blev analyseret for K-RAS-mutationer. Patienter behandlet med erlotinib oplevede længere PFS uanset k-RAS mutationsstatus med en marginal, selvom ikke signifikant overlevelsesforbedring i K-RAS-mutantpopulationen (HR 0,79). Et andet vedligeholdelsesstudie, ATLAS-studiet, evaluerede vedligeholdelsesbehandling med erlotinib hos metastatiske NSCLC-patienter, der ikke udviklede sig efter 4 cyklusser med platinbaseret kemoterapi. Tilføjelsen af erlotinib reducerede signifikant risikoen for progression (HR 0, 72) med den højeste fordel, der blev observeret hos de EGFR-muterede patienter . Analyse af K-Ras-mutationer fremhævede længere PFS for K-RAS vildtypepatienter behandlet med erlotinib (HR 0,66, log-rank-Karr=0,0105), men ingen forskel for K-RAS-mutante patienter (HR 0,92, log-rank-Karr=0.76) mellem de to arme. Endelig i INTEREST-undersøgelsen, et stort fase III-forsøg, der sammenlignede gefitinib og docetaksel som andenlinjebehandling i metastatisk NSCLC, 18% af patienterne havde k-Ras-mutationer . Der blev ikke påvist nogen forskelle i PFS og responsrater i begge behandlingsarme i henhold til K-RAS-status uden tegn på nogen differentiel overlevelseseffekt (Kurt=0,51).

selvom patienter med en K-RAS-mutation ikke reagerer på EGFR-TKI ‘ er, kan en minimal overlevelseseffekt ikke udelukkes. Af en sådan grund anbefales K-RAS-test på nuværende tidspunkt ikke til at udelukke en EGFR-TKI-behandling til nogen NSCLC-patient.

4.3. Anti-EGFR monoklonalt antistof

en anden strategi, der sigter mod at hæmme EGFR-signalering, er brugen af monoklonale antistoffer, der binder receptorens ekstracellulære domæne. To store fase III-forsøg undersøgte kombinationen af cetuksimab, et humant-Murin kimært anti-EGFR IgG monoklonalt antistof, med kemoterapi versus kemoterapi alene . I FLEKSFORSØGET blev 1125 patienter med EGFR, der udtrykte avanceret NSCLC, randomiseret til at modtage cisplatin/vinorelbin i første linje med eller uden EGFR . Tilsætningen af cetuksimab til kemoterapi førte til en signifikant, men klinisk marginal overlevelsesforbedring (11,3 versus 10 måneder, HR 0,87, kr=0,044) med en øget risiko for toksicitet, især febril neutropeni. Lignende resultater blev observeret i bms099-studiet, et fase III-forsøg, der tilfældigt tildelte 676 chemona-NSCLC-patienter til carboplatin plus en taksan versus det samme kemoterapiregime plus cetuksimab . Især blev patienter indskrevet i undersøgelsen uanset EGFR-ekspression. Selvom der blev rapporteret om en ubetydelig tendens mod længere overlevelse (9,6 versus 8,3 måneder HR 0,89, kr=0,17), var det primære endepunkt for forbedret PFS i cetuksimab-armen ikke opfyldt (4,4 versus 4,2 måneder, kr=0,2). På baggrund af disse undersøgelsesresultater afviste Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) for nylig godkendelse af avanceret NSCLC. Denne beslutning fremhæver klart behovet for biomarkører, der er nyttige til udvælgelse af patienter, der potentielt er kandidat til cetuksimab-behandling. En nylig biomarkøranalyse af FLEKSFORSØG har fremhævet en overlevelsesfordel hos NSCLC-patienter, der overudtrykker EGFR, selv i fravær af en PFS-fordel . Dette førte til en ny indsendelse til EMA i marts 2011.

den manglende fordel af anti-EGFR monoklonale antistoffer hos kolorektal cancer patienter med K-RAS mutationer er blevet påvist . Status for K-RAS-genet er blevet undersøgt selv i fleks-og BMS099-forsøg. I BMS099-studiet havde k-Ras-mutantpatienter behandlet med kemoterapi en tendens til forbedret PFS og OS end dem, der kun blev behandlet med kemoterapi . Tilsvarende kunne k-RAS-gentest i FLEKSFORSØGET ikke identificere patienter, der ikke havde gavn af cetuksimab, og viste tilsvarende overlevelse mellem K-RAS-mutant-og vildtypepatienter uanset behandling .

disse resultater viser, at i modsætning til kolorektal cancer tilfælde, den negative prædiktive værdi af K-RAS mutationer i NSCLC forbliver uklar. En mulig forklaring af den forskellige rolle af K-RAS-mutation i lunge-og kolorektal cancer er for nylig blevet foreslået. Danenberg et al. analyseret k-RAS-mutationsstatus i 2693 kolorektale og lungeprøver . Overraskende blev forskellige typer K-RAS-mutationer påvist i lunge-og kolorektal cancer med en signifikant overvejelse af DNA K-RAS-transversioner i NSCLC, sandsynligvis forbundet med tobakseksponering. Forholdet mellem basistransversioner og overgange var henholdsvis 3,27 versus 0,77 (kur<001) i NSCLC og kolorektal cancer. Tobakscarcinogeneseassocieret G >t-transversioner (codon 12 GGT>TGT plus GGT>GGT) repræsenterede 61% af K-RAS-mutationer i NSCLC og 39% i kolorektal cancer (kar< 0, 001). Det er muligt, at det særskilte mutationsmønster og den biologiske funktion kan bidrage til forskelle i prædiktiv værdi for cetuksimab-behandling mellem NSCLC og kolorektal cancer.

5. Konklusion

K-RAS-mutationstest er en valideret biomarkør i klinisk praksis for at forudsige anti-EGFR-behandlingsresultat i kolorektal cancer. I en signifikant brøkdel af NSCLC, især adenocarcinom og rygere, kan en K-RAS-mutation påvises, men dens prognostiske og forudsigelige rolle forbliver uklar. Selvom denne begivenhed generelt betragtes som forbundet med en dårligere prognose og resistens over for flere lægemidler, herunder EGFR-TKI ‘ er, er tilgængelige data modstridende og understøtter ikke brugen af K-RAS-test i klinisk praksis til udvælgelse af NSCLC.

desværre, selvom K-RAS-mutationer er en af de mest almindeligt forekommende onkogene aberrationer i human kræft, er der i øjeblikket ingen specifik behandling tilgængelig. Et nyt håb for K-RAS-mutantpatienter er repræsenteret af nye lægemidler, der i øjeblikket undersøges i fase II-og III-forsøg . For nylig afslørede forskere en revne i Ras molekylære rustning, en bindende lomme af funktionel betydning, der kunne give det længe søgte angrebspunkt for et terapeutisk middel . Femogtyve forbindelser med affinitet til binding til Ras-oncoproteiner blev identificeret ved kernemagnetisk resonansspektroskopi. Selvom alle disse forbindelser viste svag affinitet for RAS-protein og manglende evne til fuldstændigt at slå oncoproteinet ud, repræsenterer de den første generation af RAS-hæmmere, hvilket åbner en ny bemærkelsesværdig måde til forskning af andre forbindelser, der er i stand til at forhindre Ras-aktivering. Mens vi venter på nye lægemidler, er det kontinuerlige samarbejde mellem grundforskere og kliniske forskere den mest relevante måde at give håb til vores kræftpatienter.

forkortelser

anerkendelse

delvist støttet af den italienske sammenslutning for Kræftforskning (AIRC).