baseline karakteristika
tretten patienter blev inkluderet i undersøgelsen. En oversigt over patienterne er vist i tabel 1. For yderligere detaljer vedrørende patienternes kliniske egenskaber se den ekstra fil 1: tabel S1. Af disse 13 patienter blev seks diagnosticeret med KLA. Gennemsnitsalderen ved diagnose af KLA var 52.8 måneder (interval 13,0 til 108,0 måneder). Der var fire mænd og to kvinder. To patienter præsenterede oprindeligt med ikke-produktiv hoste og træthed. Disse patienter havde diffuse pulmonale opaciteter på brystradiografi og blev mistænkt for at have en lungeinfektion. Flere kurser med antibiotikabehandling blev administreret, men deres tilstand forbedredes ikke efter behandling. Yderligere to patienter blev først indlagt på lokale hospitaler for stigende tegn på åndedrætsbesvær. De resterende to patienter havde ikke respiratoriske tegn eller symptomer; en præsenteret med abdominal distention og opkastning, og den anden præsenteret med progressiv kutan blå mærker og en subkutan masse.
KHE blev rapporteret hos 7 patienter, herunder 5 mænd og 2 kvinder. Medianalderen på tidspunktet for præsentationen af tegn og/eller symptomer var 4,1 måneder (interval 0,0 til 10,0 måneder). Medianalderen ved diagnose af KHE var 6,5 måneder (interval 0,3 til 14,0 måneder). Fire patienter præsenterede oprindeligt med kutane abnormiteter, der varierede fra en erythematøs papule, plak, eller knude til en indurated fast lilla masse. Hos disse fire patienter fortsatte kutane tegn tumorgenkendelse hos 2 patienter. Yderligere tre patienter havde ikke kutan involvering. De indledende præsentationsfunktioner hos disse ikke-kutane patienter omfattede åndedrætssymptomer (2/3) og øget sløvhed med nedsat appetit (1/3).
hæmatologiske parametre
rutinemæssige blodparametre og koagulationsfunktion blev overvåget regelmæssigt hos alle patienter. Fem patienter med UCK havde bekræftet trombocytopeni med et gennemsnitligt laveste blodpladeniveau på 41 g 109/L (interval 3 til 75 g 109/L) i den diagnostiske periode; tre patienter havde ingen tegn på trombocytopeni ved den indledende vurdering, men trombocytopeni udviklede sig senere (tabel 2); to patienter præsenterede svær trombocytopeni ved den indledende vurdering. Alle patienter med KHE opretholdt KMP. Det gennemsnitlige laveste blodpladetælling var 13 ren 109 / L (interval 4 til 26 ren 109/L).
erhvervet alvorlig hypofibrinogenæmi (et FIB-niveau mindre end 1,0 g/L) blev observeret hos fire patienter med KLA og seks patienter med KHE. To patienter med KLA og tre patienter med KHE havde alvorlig anæmi (hæmoglobinkoncentration mindre end 80 g/L). Alle patienter med KHE havde forhøjede niveauer af D-dimer. Øget PT og APTT var almindelig hos patienter med KHE.
billeddannelsesfunktioner
CTs og/eller MR ‘ er var tilgængelige for alle patienter. Alle patienter med KLA havde mediastinal involvering. Fem patienter med KLA havde diffuse læsioner, der involverede lungen. Ved thoracic CT-scanning var det typiske billeddannelsesfund af KLA infiltrativ fortykning af blødt væv (Fig. 1a). MR viste omfattende bilaterale opaciteter af jordglas, fortykkelse af den interlobulære septa og bronchovaskulære bundter (Fig. 1b). Moderat til svær perikardieeffusion (Fig. 1b), pleurale effusioner (Fig. 2a) og pleural fortykkelse (Fig. 2c) var udbredt. Flere milt vaskulære læsioner blev identificeret hos to patienter (Fig. 1c), inklusive en med læsioner, der samtidig involverer mesenteri, bugspytkirtel og lever. Knogleinvasion eller ødelæggelse var almindelig (4/6); ødelæggelse af ryghvirvler (3/6) og invasion af flere ribben (2/6) eller bækkenet (1/6) blev observeret (Fig. 2b). En patient (1/6) havde læsioner, der involverede ilium, ischium og lårben.
radiologiske fund og patologiske træk i KLA (Patient #3). en ikke-forbedret CT-scanning af brystet viser fortykkelse af den interlobulære septa. Aksial T2-vægtet thoracic MR viser perikardial effusion og abnormitet med højt signal i mediastinum, der strækker sig langs de bronchovaskulære bundter (b). Aksial T2-vægtet MR i maven viser flere miltlæsioner med højt signal (c). Makroskopisk billede af milten udskåret fra patienten (d). Flere, små, rødlige blå knuder noteres på overfladen af milten. Farvning med hæmatoksylin-eosin viser dilaterede lymfekanaler og spredte små uregelmæssige cellulære klynger inden for miltparenchyma. Klyngerne består af spindellignende celler uden tydelige lumen e. de spindellignende celler er immunopositive for CD31 (F) og D2-40 g. 6 måneder efter splenektomi, MR afslørede en signifikant involution af læsionen h
behandlingsrespons hos patient med UCK (Patient #1). A ved den første præsentation af åndedrætsbesvær afslørede koronal forbedret CT-scanning massiv pleural effusion, der næsten fuldstændigt fyldte venstre hemithoraks med fuldstændig atelektase af venstre lunge og mediastinal skift til højre. Læsionerne involverede hvirvellegemerne af T8-T12 og flere ribben (b). Vandret T2-vægtet MR afslørede pleural fortykning og effusion, heterogent øget T2-signalintensitet langs det højre tracheobronchiale træ og infiltrative, hyperintense, posterior mediastinale bløde vævsmasser (c). Patienten blev behandlet med vincristin i 12 måneder. Svaret var imidlertid suboptimalt. Læsionen blev gradvist statisk i størrelse (d). Behandling med sirolimus og prednisolon blev derefter påbegyndt. Efter 8 ugers kombinationsbehandling med sirolimus og prednisolon, efterfulgt af 10 måneders sirolimus-monoterapi, blev læsionerne mere fremtrædende (e)
ved ikke-forstærkede CT-scanninger var det klassiske udseende af KHE med kutan involvering det af en homogen masse (Fig. 3). Massen udviste iso-dæmpning med den tilstødende muskel og strakte sig ind i det subkutane væv, knogler, muskler og mediastinum med dårligt definerede marginer. På MR optrådte KHE-læsioner typisk som heterogene hyperintense-masser. Mild til moderat perikardieeffusion var almindelig. Andre almindelige billeddannelsesfund var emfysem, lungebetændelse og mild til svær pleural effusion. Alle undtagen en patient præsenterede en ensom læsion. Hos patient #8 afslørede en forbedret CT-scanning flere blandede sklerotiske læsioner i venstre rod af nakken, venstre bageste brystvæg og overlegen mediastinum, der komprimerer den venstre primære bronchus. Læsionerne infiltrerede diffust hvirvellegemerne på T1 og T6 og de parallelle ribber (Fig. 4a).
KHE med kutan involvering. a fotografiet viser en indurated og purpurisk masse i den forreste hals, bryst og bugvæg (Patient #13). Ekkymose var tydelig ved telangiectasia. b en ikke-forstærket CT-scanning afslørede en omfattende blødt vævsmasse med dårligt definerede margener i hele den forreste thorakale muskulatur
radiologiske fund, patologiske træk og behandlingsrespons hos en patient med KHE (Patient #8). en en forbedret CT-scanning viser en forbedret blødt vævsmasse, der strækker sig fra den bageste thoracale muskulatur til ryghvirvlerne. Hæmatoksylin-eosin farvning viser en unormal proliferation af spindelceller og velformede kapillærlignende fartøjer. Lejlighedsvis spaltelignende eller runde lumen, der bestod af tætpakkede spindelceller, kunne ses (b). Spindelcellerne var positive for CD31 (c), CD34 (d) og D2–40 (e). Patienten modtog sirolimus i kombination med en kortvarig administration af prednisolon efterfulgt af 22,0 måneders sirolimus monoterapi. Prednisolon blev med succes tilspidset og seponeret efter henholdsvis 4 og 8 uger. MR viste åbenlyst tumorkrympning ved 6 (f), 12 (g) og 24 (h) måneder efter starten af sirolimus-behandling
patologiske fund
alle patienter med KLA gennemgik incisional biopsi under den diagnostiske oparbejdning (Fig. 1d). De histologiske egenskaber ved KLA var dispergerede og dårligt marginerede klynger eller plader af spindlede lymfatiske endotelceller, som ledsagede misdannede lymfatiske kanaler (Fig. 1e). Læsionernes lymfatiske oprindelse blev bekræftet ved immunfarvning af de lymfatiske endotelceller for CD31 (Fig. 1f) og D2 – 40 (Fig. 1g). De histologiske fund var i overensstemmelse med diagnosen KLA.
prøver blev taget i den aktive fase af KMP hos fem patienter med KHE. Det histologiske kendetegn ved KHE var infiltrerende, definerede, afrundede og sammenflydende knuder, som var sammensat af spindelendotelceller (Fig. 4b). Disse spindelendotelceller justeret for at danne lymfatiske kanaler og spaltelignende vaskulær lumina indeholdende ekstravasation af erythrocyt med hæmosiderinaflejringer. Immunhistokemiske undersøgelser viste, at tumorcellerne var positive for CD31 (Fig. 4C), CD34 (Fig. 4d) og D2 – 40 (Fig. 4e).
behandling
behandlingen var multimodal hos patienter med UCK; alle patienter fik mindst en terapeutisk modalitet, inklusive kortikosteroider, vincristin, sildenafil og sirolimus. Ingen enkelt-eller kombinationsmedicinsk behandling frembragte konsekvent reproducerbare reaktioner, defineret som forbedring af symptomerne, krympning af læsionsstørrelsen og/eller gendannelse af de hæmatologiske parametre. Alle patienter modtog yderligere proceduremæssige terapier, herunder thoracotomi, thoracoscopy, brystrør, perikardiocentese og/eller splenektomi. Hos tre patienter var der ingen forbedring i symptomer og/eller opløsning af trombocytopeni. To patienter krævede hyppig trombocytinfusion og frisk frosset plasma for at håndtere deres trombocytopeni og koagulopati. Patient #3 er blevet behandlet med kombinationsbehandling af prednisolon (2 mg/kg/d) og sirolimus (0, 8 mg/m2 administreret to gange dagligt). Hans Svar var imidlertid suboptimalt. Han blev rådet til at gennemgå splenektomi efter en tværfaglig diskussion af hans sygdom og behandlingsplan.
alle undtagen en patient med KHE krævede multimodal terapi; monoterapi var normalt ikke tilstrækkelig til behandling af KMP. Hos 3 patienter blev flere midler givet i rækkefølge. Siden 2011 var den behandling, der oftest blev administreret, sirolimus plus prednisolon. Dette behandlingsregime var effektivt til at tilvejebringe en hurtig forbedring af de hæmatopoietiske parametre. Efter 3-4 ugers kombinationsbehandling blev prednisolonen tilspidset og seponeret inden for de følgende 3-4 uger, mens sirolimus blev fortsat.
opfølgning
den gennemsnitlige længde af opfølgningen for hele kohorten var 4,5 år (interval, 1,2 til 9,0 år). Leverfunktion, blodparametre, koagulationsfunktion og billeddannelsesundersøgelser (CT og/eller MR) var de metoder, der blev brugt til at overvåge patienter. To patienter med KLA (patienter #4 og 5) fik svær åndedrætsbesvær og gentagne hæmotoraks. De døde af akut hjertesvigt og/eller spredt intravaskulær koagulopati. Signifikant symptomlindring blev registreret hos en patient med KLA, der gennemgik splenektomi (patient #3). Der var tegn på signifikante forbedringer i de pulmonale interstitielle opaciteter, interlobulær septalfortykning og pleural effusion (Fig. 1 time). Hos en patient (patient #1), selvom vincristin og sirolimus forbedrede de tilknyttede åndedrætssymptomer, oplevede patienten forstørrelse af sin tumormasse og vedvarende mild trombocytopeni på trods af langvarig sirolimus-behandling (Fig. 2c-e). En patient havde flere yderligere små læsioner i leveren og milten, skønt han havde været fri for gentagelse af trombocytopeni.
en patient med KHE døde som følge af svær trombocytopeni og koagulopati på trods af aggressive behandlinger, herunder høje doser kortikosteroider. De resterende seks patienter viste forbedring. KHE-læsionerne fortsatte med at regressere efter det første respons med en tilknyttet samtidig lindring af symptomer (Fig. 4f-h). Fem patienter var blevet tilspidset af behandlingen. Hverken genvækst af KHE eller hæmatologiske abnormiteter blev observeret ved den sidste opfølgning.
