forskningsmål
vores overordnede mål er at designe, kemisk syntetisere og karakterisere farmakologisk nye agonister og antagonister for de fire undertyper af adenosinreceptorer (ARs) og otte undertyper af P2Y-receptorer og at undersøge deres potentiale til behandling af menneskers sygdom betingelser.
aktuel forskning
jeg er en medicinsk kemiker med interesser i receptorernes struktur og farmakologi og i udvikling af lægemidler, der fungerer som agonister eller antagonister af G-proteinkoblede receptorer (GPCR ‘ er). Mit nuværende fokus er på receptorer for puriner, der omfatter både adenosinreceptorer og P2-receptorer, som aktiveres af ATP, UTP og andre ekstracellulære nukleotider. Mit laboratorium har taget en tværfaglig tilgang til at studere de kemiske og biologiske aspekter af disse receptorer. Vi har brugt konvergent modellering, mutagenese og strukturaktivitetsmetoder til at indsamle information om den tredimensionelle struktur af receptorerne og dens forhold til bindings-og aktiveringsfunktioner. Bestemmelsen af de røntgenkrystallografiske strukturer af P2Y1-receptoren og en agonistbundet A2A adenosinreceptor af vores laboratorium i samarbejde med Ray Stevens fra Scripps Research Institute giver en ny vej til at designe lægemidler, der virker ved disse receptorer. Vi har udviklet en funktionaliseret congener-tilgang til lægemiddeldesign, der tillader inkludering af reportergrupper såsom fluoroforer. Nye ligander (små molekyler) til disse receptorer udvikles ved hjælp af klassiske syntetiske tilgange og også ved semibrationsmetoder baseret på molekylær modellering og skabelondesign. Receptorer er computermodelleret af homologi til GPCR ‘ er med kendt struktur, og modellerne til ligandgenkendelse testes og raffineres ved hjælp af stedstyret mutagenese af receptorproteinerne. For nylig er involveringen af ekstracellulære sløjfer af GPCR ‘ er blevet impliceret i receptorbindingen af små molekyler. Vi er interesserede i at korrelere strukturen af receptorer og små molekylære lægemidler med farmakologiske egenskaber.
stoffer udviklet som potente og selektive midler, der virker gennem adenosin-og P2-receptorer, har vist sig nyttige som farmakologiske prober og har potentiale til behandling af sygdomme i centralnervesystemet, immunsystemet og det kardiovaskulære system. Nylige resultater inkluderer design og syntese af de meget potente og selektive A3 adenosinreceptoragonister og antagonister ved hjælp af en kombination af biblioteksscreening og optimering af kendte adenosinreceptorligander. Disse stoffer har vist sig at være effektive i modeller for behandling af glaukom, kræft, slagtilfælde og hjerteiskæmi. To selektive A3-adenosinreceptoragonister udviklet i vores laboratorium er i øjeblikket i kliniske forsøg med hepatocellulært carcinom, glaukom, psoriasis og reumatoid arthritis. Vi offentliggjorde for nylig i samarbejde med Daniela Salvemini fra St. Louis University den beskyttende virkning af A3-agonister i dyremodeller af neuropatisk smerte. Denne tilstand kan ledsage behandling med kræftkemoterapeutiske lægemidler. Således kan A3-agonister potentielt reducere denne bivirkning og lade den livreddende anti-kræftbehandling fortsætte. Vi har opdaget meget specifikke A3-agonister, der reducerer neuropatisk smerte i mus og rotte og forhindrer dens udvikling. Vi fandt for nylig en A1-adenosinreceptoragonist, der har antiseisure virkninger hos mus uden nogle af bivirkningerne forbundet med sådanne agonister i fortiden. Vi har syntetiseret de første p2y1-receptor-selektive antagonister gennem funktionalisering af adeninnukleotider. Antagonisterne blev optimeret ved hjælp af receptor homologi modellering. Disse stoffer har vist sig at være effektive i modeller af antitrombotisk behandling på grund af blokade af ADP ‘ s proaggregatoriske virkninger. De farmakologiske prober designet i vores afsnit er blevet brugt til at demonstrere forbindelsen mellem purinreceptorer og apoptose (programmeret celledød). A3-adenosinreceptoragonister ved lave koncentrationer og p2y6-receptoragonister har antiapoptotiske virkninger. Desuden fremmer p2y6-agonister insulinfrigivelse i bugspytkirtelceller. Vi undersøger i øjeblikket rollen som forskellige P2Y-receptorer i musen.
en anden potentiel metode til anvendelse af de beskyttende virkninger af AR-aktivering er opnået gennem receptorteknik. Konstitutivt aktive mutante A3-adenosinreceptorer kunne i princippet leveres af vævsmålrettede vektorer til genterapi. Derudover har vi introduceret tilgangen til neoceptorer, også beregnet til eventuel anvendelse i genterapi, hvor det formodede agonistbindingssted er redesignet til kun at acceptere agonistmolekyler ændret på en komplementær måde. Indsigt i genkendelsen af agonister af receptorerne kan opnås ved hjælp af stedstyret mutagenese og molekylær modellering. Vi undersøger denne tilgang konceptuelt med skræddersyede agonistligander (“neoligander”), der er selektive for neoceptoren og ikke den native receptor, i kombination med receptormutagenese. Neoceptor-konceptet er hidtil blevet anvendt på A1 -, A2A-og A3-adenosinreceptorer.
anvendelse af vores forskning
vores selektive receptorligander anvendes som farmakologiske prober af ekstracellulære nukleosider og nukleotider i hjernen og i perifere væv. Mere end 35 forbindelser fra vores laboratorium er kommercielt tilgængelige som forskningsværktøjer og bruges til at fremme forskning i hundredvis af laboratorier (PDF, 175.4 KB) . Vores egne interne undersøgelser og eksterne samarbejder omfatter undersøgelser af disse receptorers rolle og mulige behandlinger for trombose, Parkinsons sygdom, inflammatoriske sygdomme, kræft, diabetes, kronisk neuropatisk smerte og epilepsi.
behov for yderligere undersøgelse
forholdet mellem lægemiddelstruktur og biologisk aktivitet kræver yderligere sondering. Undersøgelsen af GPCR ‘ er, herunder purinerge receptorer, giver lovende muligheder for udvikling af ny lægemiddelbehandling til behandling af kroniske sygdomme.
