DNA-mikroarrays viste, at aktinisk keratoacanthoma og kutant pladecellecarcinom er forskellige enheder med unikke molekylære signaturer (figur 2). Vores undersøgelse identificerede differentielt udtrykte gener og berigede molekylære veje, når keratoacanthoma sammenlignes med pladecellecarcinom og normal hud, hvilket lægger et stærkt grundlag for deres adskillelse på molekylært niveau. Vores data viste 1449 differentielt udtrykte gener mellem keratoacanthoma og pladecellecarcinom (>5 FC: P<0,01). Det store antal gener, der udtrykkes forskelligt, antyder, at keratoacanthoma ikke kun er en tydelig læsion, men også er markant forskellig molekylært fra pladecellecarcinom. Vores tidligere microarray-undersøgelse af den nært beslægtede forstadielæsion, aktinisk keratose8 viste kun ni gener, der var differentielt udtrykt fra pladecellecarcinom (>2 FC: P<0,05). Yderligere enheder, der er molekylært adskilte fra pladecellecarcinom, Inkluderer normal hud8 og pseudoepitheliomatøs hyperplasi:henholdsvis 9 382 og 703 differentielt udtrykte gener (>2 FC: P<0,05) i vores tidligere mikroarray-undersøgelser.
andre undersøgelser har ligeledes vist, at keratoacanthoma og pladecellecarcinom er molekylært forskellige. En af de tidligste molekylære undersøgelser, der anvendte tab af heterosygositet, viste flere forskelle mellem keratoacanthoma og pladecellecarcinom.11, 12 hyppigheden af tab af heterosygositet for keratoacanthomer var lav med isolerede tab ved 9p, 9K og 10k. disse resultater var i modsætning til pladecellecarcinom, hvor tab af heterosygositet var almindeligt på kromosomarme 3p, 9P, 9k, 13k, 17P og 17k.11, 12 nyere array CGH-undersøgelser viste signifikante forskelle mellem keratoacanthoma og pladecellecarcinom i fordelingen af antallet af afvigende kloner og tilbagevendende afvigelser mellem dem.13, 14 li et al14 viste tilbagevendende aberrationer i keratoacanthomer på kromosomer 17, 19, 20 og i ca.en tredjedel af tilfældene. Tilbagevendende aberrationer i pladecellecarcinomer blev fundet i 40% af pladecellecarcinomer på kromosomer 7, 8, 10, 13, 17, med tab på visse regioner på 17p og 17v tilbagevendende i 50% af prøverne. En nylig undersøgt fisk viste også, at EGFR-og MYC-genkopiantalaberrationer var mere almindelige i pladecellecarcinom end keratoacanthoma.15
der har været meget debat om, hvorvidt keratoacanthoma er en reaktiv/hyperplastisk eller neoplastisk læsion. For at få indsigt i patogenesen af keratoacanthoma fokuserede vi på de ændrede molekylære biologiske funktioner og kanoniske veje til sammenligning af keratoacanthoma med normal hud, og resultaterne antyder, at keratoacanthoma er neoplastisk. To af de tre øverste kanoniske veje: molekylære mekanismer for kræft og integrin-signalering er velkendte for at være involveret i neoplasi.8 Vi har tidligere gennemgået integrin-signalvejen og dens påståede rolle i pladecellecarcinom carcinogenese.8 fire af de fem mest signifikante molekylærbiologiske veje, dereguleret i keratoacanthoma, er relateret til tumorigenese og inkluderer cellulær udvikling, cellulær vækst og differentiering, cellecyklus og cellebevægelse. Som yderligere understøttelse af keratoacanthoma som en neoplastisk læsion viste de tidligere diskuterede molekylære undersøgelser molekylære aberrationer inklusive tab af heterosygositet og kopiantalaberrationer af CGH, der kunne forventes i en neoplastisk læsion.11, 12, 13, 14 disse molekylære fund ville være usædvanlige i en reaktiv eller hyperplastisk proces.
nogle af de mest opregulerede gener til sammenligning af keratoacanthoma med normal hud er impliceret i neoplasi og inkluderer MALAT-1, S100A8 og EHF (FCs=216,93, 156,65 og 69,28). MALAT – 1 er et langt ikke-kodende RNA, der menes at inducere tumormigration og vækst muligvis gennem modulering af caspase-3, -8, Bcl-2 og Bcl-16 dets overekspression har vist sig at være signifikant forbundet med metastase og dårlig prognose i kolorektal, ikke-lille cellelunge, prostata, bugspytkirtel og cervikale carcinomer.16, 17, 18 EHF er en del af ETS-familien af transkriptionsfaktorer, der har vist sig at deltage i en række cellulære funktioner, herunder udvikling, differentiering, proliferation, apoptose, migration, vævsomdannelse, invasion og angiogenese.19 fusioner af ETS-gener med andre mål er blevet beskrevet i Yves sarkom, kronisk myelomonocytisk leukæmi og prostatacarcinom.20 EHF har vist sig at være differentielt reguleret i prostata, serøs ovarie og brystcarcinomer.19, 20, 21 S100A8 er et calciumbindende protein, der også blev opreguleret i vores undersøgelse, der sammenlignede pladecellecarcinom med pseudoepitheliomatøs hyperplasi og pladecellecarcinom med normal hud.8, 9 Det er involveret i reguleringen af forskellige cellulære processer, og dets rolle i tumorigenese blev tidligere diskuteret.9
mange mener, at keratoacanthomer er godartede regresserende neoplasmer. Det er blevet antaget, at disse læsioner kan være follikelafledt og gennemgå apoptose beslægtet med catagen involution af hårsækken.1, 2, 5, 6, 7 vores data understøtter denne hypotese ved at vise fremtrædende opregulering af den molekylærbiologiske celledød/apoptosevej og den kanoniske clathrin-medierede endocytosesignalvej ved sammenligning af keratoacanthoma med normal hud (tabel 3). Flere af de mest opregulerede differentielt udtrykte gener (CALM1, TP63, YVAS, CALR, MMP1, S100A8 og ARHGEF12) påstås at være involveret i celledød/apoptose. Opreguleringen af disse veje kan redegøre for den godartede opførsel af keratoacanthoma.
flere immunhistokemiske undersøgelser har også vist, at apoptose har en rolle i regressionen af keratoacanthoma. En undersøgelse skelnet keratoacanthoma fra pladecellecarcinom ved at vise, at keratoacanthoma udtrykte markører forbundet med initieringen (den cytolytiske receptor P2H7) og afslutningsfaser af (TUNEL) af apoptose.22 andre har vist, at keratoacanthoma stærkt udtrykker proteinerne bak og bak, som betragtes som essentielle for udførelse af apoptose.23 en anden undersøgelse undersøgt keratoacanthomas viste lavere ekspression af det anti-apoptotiske protein Bcl-hl, der er i overensstemmelse med en mulig rolle af apoptose i keratoacanthoma-regression.24 BCL-2 er en proto-onkogen involveret i beskyttelse af celler mod at gennemgå apoptose og har vist sig at have nedsat ekspression ved regressering af keratoacanthomer.23, 25
vi antager, at fremtrædende berigelse af den clathrin-medierede endocytosesignalvej kan være på grund af gransym-medieret apoptose. Cytotoksiske T-celler og naturlige dræberceller bruger lytiske effektorproteiner af perforin og gransymer til at eliminere målceller. Cytotoksiske T-celler har vist sig at spille en vigtig rolle i regressionen af keratoacanthoma.26 Thiery et al.27 viste, at perforin frigivet af de cytotoksiske T – celler aktiverer clathrin-og dynaminafhængig endocytose for at lette internaliseringen af perforin og gransym af målceller efter deres frigivelse. Dette er det kritiske første trin, der initierer målcelleapoptose og kan forklare opreguleringen af clathrin-medieret endocytosesignalering.
den gransymmedierede apoptosemodel kan også tegne sig for den fremtrædende opregulering af de calciumbindende proteiner CALM1 (FC=73,16). CALM1 koder calmodulin, som er medlem af EF-hand calciumbindende proteinfamilie. Det koder for et calciumbindende protein, der er en af de fire underenheder af phosphorylasekinase. I modellen af gransym-medieret apoptose skaber virkningen af perforin porer i målcelleplasmacellemembranen, hvilket forbigående tillader Ca2 ind i cellen. Tilstrømningen af Ca2 fører til et såret membranreparationsrespons, hvor lysosomer og endosomer smelter sammen med plasmamembranen for at forsegle den beskadigede membran igen. Dette svar beskytter målcellerne mod nekrose og giver dem mulighed for at gennemgå den langsommere, ATP-afhængige proces med gransym-medieret apoptose.27 Calmodulin er et calciumbindende protein, der kan have en rolle i dette respons. Øget intracellulært calcium i forbindelse med calmodulin-associeret Fas-medieret apoptose er blevet vist i den humane B-cellelinie FMO, Jerkat-celler, osteoklaster og cholangiocarcinomceller.28
s100a8 ‘ s rolle i tumorigenese er tidligere blevet diskuteret. Imidlertid har S100A8 gennem et kompleks med S100A9 også vist sig at have en rolle i tumoral apoptose i muselymfom og humane leukæmicellinjer, cervikale karcinomcellelinjer og coloncarcinomcellelinjer.29, 30, 31 s100a8/A9-komplekset har vist sig at inducere hæmmende virkninger på proliferationen og invasiviteten af tumorceller30 gennem sinc-udelukkelse fra målceller og gennem binding til målcellernes overfladereceptorer.31
vi mener, at keratoacanthoma er en særskilt enhed, adskilt fra pladecellecarcinom. Vi og andre har vist, at keratoacanthoma og pladecellecarcinom har unikke molekylære signaturer.11, 12, 13, 14 derudover er der en overvægt af bevis for, at keratoacanthoma og pladecellecarcinom har forskellige klinikopatologiske træk.1, 2, 5, 6, 7 de differentielt udtrykte gener og berigede molekylærbiologiske veje, der adskiller keratoacanthoma fra normal hud, antyder, at keratoacanthoma er en neoplasma, der kan regressere på grund af opregulering i celledød/apoptosevej. Desuden mener vi, at aktiniske keratoacanthomer bør behandles konservativt og håber, at vores fund vil hjælpe med at forhindre radikale behandlinger, herunder bred udskæring, strålebehandling og halsdissektion for denne godartede involverende pladeformede neoplasma.
