af Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; og Sarah B. Goldberg, MD, MPH
sendt: August 14, 2019
KEYNOTE-010 er et åbent fase II/ III-studie, der sammenlignede pembrolisumab (2 mg/kg eller 10 mg/kg hver 3.uge) med docetaksel hos tidligere behandlede patienter med avanceret NSCLC med en PD-L1 tumorproportionsscore (TPS) på 1% eller højere (Fig. 1). Behandlingen blev fortsat i op til 35 cyklusser (ca.2 år) med mulighed for genbehandling med et andet forløb af pembrolisumab ved progression. Primære endepunkter var samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) med sekundære endepunkter for samlet responsrate og varighed af respons. Resultaterne fra den indledende analyse blev offentliggjort i The Lancet i 2016 og viste signifikant forbedring i OS ved en median opfølgning på 13 måneder med en median OS på 12,7 måneder for os versus 8,5 måneder for os (HR 0,61; p < 0,0001).1 Dette førte til U. S. Food and Drug Administration godkendelse af pembrolisumab hos patienter med tidligere behandlet metastatisk NSCLC, hvis tumorer udtrykker PD-L1 (TPS-Kur 1%).
resultaterne fra KEYNOTE – 010 var en del af en terapeutisk revolution i håndteringen af NSCLC og ansporede den næsten universelle tilpasning af immunterapi som andenlinjebehandling for denne sygdom. Lignende resultater med andre PD-1/ PD-L1 kontrolpunkthæmmere,såsom nivolumab2, 3 og atesolisumab4 cementerede immunterapiens rolle i behandlingen af NSCLC. KEYNOTE – 010-undersøgelsen var også den første offentliggjorte fase III-forsøgsdata for at demonstrere nytten af at vælge patienter baseret på tumors PD-L1-ekspressionsstatus.1
aktuelle Data
opdaterede resultater af KEYNOTE-010 blev præsenteret på European Society for Medical Oncology 2018 Congress.5 i overensstemmelse med den tidligere rapporterede endelige analyse 1 bekræfter de opdaterede effekt-og sikkerhedsresultater fra KEYNOTE-010 (med median opfølgning på 42,6 måneder), at monoterapi giver en klinisk meningsfuld overlevelsesfordel sammenlignet med docetaksel som andenlinjebehandling i PD-L1-positiv (TPS-Kur 1%) NSCLC (Fig. 2). I den samlede population af patienter med NSCLC med TPS på 1% eller højere var der et median OS på 11.8 måneder i gruppen mod 8,4 måneder i gruppen behandlet med docetaksel (HR 0,69; p < 0,00001). Fordelen ved OS var endnu større hos patienter med NSCLC med TPS på 50% eller højere, med et væsentligt længere median OS på 16,9 måneder sammenlignet med 8,2 måneder for docetaksel (HR 0,53; p < 0,00001). Sikkerhedsprofilen for monoterapi i dette studie var i overensstemmelse med den tidligere rapporterede endelige analyse. Selvom eksponeringsvarigheden var længere for patienter behandlet med pembrolisumab, var der stadig færre grad 3 til 5 behandlingsrelaterede bivirkninger, som kun forekom hos 16% af pembrolisumab-gruppen sammenlignet med 37% i gruppen. Ikke overraskende viste en nylig publikation i Journal of Thoracic Oncology, der brugte data fra dette forsøg, at ud over langvarig overlevelse var behandling med monoterapi forbundet med forbedret sundhedsrelateret livskvalitet sammenlignet med docetaksel.6
find den optimale behandlingsvarighed
den opdaterede information fra KEYNOTE-010 giver også yderligere indsigt i et løbende spørgsmål: Hvad er den optimale behandlingsvarighed med checkpoint-hæmmere? Der er stadig ringe enighed om dette problem hos patienter med NSCLC og andre maligniteter. For melanom viste opdaterede resultater af KEYNOTE – 006, at blandt patienter, der blev behandlet i 2 år, havde flertallet (86%) løbende respons efter 20 måneders observation, og af dem, der havde sygdomsprogression, reagerede flertallet på genbehandling.7 CheckMate 153 evaluerede kontinuerlig behandling versus 1 års behandling med nivolumab med fast varighed hos patienter med avanceret NSCLC. Foreløbige resultater antydede, at kontinuerlig behandling ud over 1 år var gavnlig med forbedret PFS (HR 0,42) og en tendens mod forbedret OS.8 disse observationer tyder på, at ophør efter 1 år er for tidligt. Spørgsmålet er dog fortsat, om patienter potentielt kan stoppe efter en længere behandlingsvarighed, eller om behandlingen skal fortsættes, så længe lægemidlet tolereres.
de opdaterede resultater fra KEYNOTE – 010 kan understøtte ideen om et 2-årigt behandlingsforløb. Af de 79 patienter, der gennemførte 35 cyklusser (~2 år) af behandlingen, havde 26 (32,9%) en PFS-begivenhed efter at have afsluttet de 2 år med en 36-måneders PFS-sats på 70,3%. Fjorten patienter fortsatte med at få et andet behandlingsforløb efter progression efter de første 35 behandlingscyklusser. Af disse 14 patienter havde seks en delvis respons, og fem havde stabil sygdom under andet behandlingsforløb; alle 11, der reagerede eller havde stabil sygdom, levede på analysetidspunktet (Fig. 3). Disse resultater er blandt de første fra et prospektivt forsøg, der viser resultatet af genbehandling med en kontrolpunkthæmmer i NSCLC. Den betydelige procentdel af patienter med vedvarende respons efter behandlingsophør og observationen af, at størstedelen af de tilbagetrukne patienter opnåede enten stabil sygdom eller delvis respons antyder, at det kan være rimeligt at stoppe behandlingen efter 2 år. Dette er dog baseret på et lille antal patienter, og der er ingen langsigtet opfølgning på genbehandlingskohorten; som sådan er det for tidligt at konkludere, at dette er den bedste strategi. Yderligere undersøgelse, ideelt set et prospektivt forsøg, er nødvendigt for yderligere at evaluere dette vigtige spørgsmål.
samlet set bekræfter resultaterne fra langvarig opfølgning af KEYNOTE-010, at monoterapi er et sikkert og effektivt middel til patienter med tidligere behandlet PD-L1-udtryk NSCLC, med en klar fordel i forhold til kemoterapi i både overlevelse og tolerabilitet. Holdbar langsigtet frihed fra progression observeres hos et betydeligt mindretal af patienter. Om forfatterne: Dr. Collier er en hæmatologi / onkologi stipendiat, Yale School of Medicine og smil kræft Hospital. Dr. Herbst er Ensign Professor i medicin (Medicinsk Onkologi) og professor i farmakologi; chef for Medicinsk Onkologi, Yale Cancer Center og smil kræft Hospital; associeret direktør for translationel forskning, Yale Cancer Center; og midlertidig direktør for Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr. Goldberg er adjunkt i medicin (medicinsk onkologi) ved Yale Cancer Center og Smiley Cancer Hospital.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DV, et al. PD-L1-positiv, fremskreden ikke-småcellet lungekræft (KEYNOTE-010): et randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, pas-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaksel i fremskreden ikke-pladeformet ikke-småcellet lungekræft. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaksel i fremskreden Planocellulær ikke-småcellet lungekræft. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, vandkamp D, et al. Hos patienter med tidligere behandlet ikke–småcellet lungekræft (OAK): et fase 3, open-label, multicenter randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Langsigtet opfølgning i KEYNOTE – 010-studiet af pembrolisumab (pembro) for avanceret NSCLC, herunder hos patienter (pts), der afsluttede 2 års pembro og pts, der fik et andet kursus af pembro. Ann Oncol. 2018; 29: 39-43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DV, et al. Sundhedsrelateret livskvalitet i KEYNOTE-010: et fase 2/3-studie med PD-L1-Eksprimerende NSCLC hos patienter med tidligere behandlet avanceret, PD-L1-Eksprimerende NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 Jan 31. .
7. Lang GV, Schachter J, Ribaset A, et al. 4 års overlevelse og resultater efter ophør af pembrolisumab (pembro) efter 2 år hos patienter (pts) med ipilimumab (ipi)-naivt avanceret melanom i KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36 (Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Randomiserede resultater af fast varighed (1 år) vs Kontinuerlig nivolumab hos patienter (pts) med avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Ann Oncol. 2017; 28 (Suppl. 5): v460-v496.
