KEYNOTE-158 forsøg: Producerer holdbare reaktioner i udvalgte Noncolorectale tumorer

af Matthæus Stenger
Februar 10, 2020

Aurelien Marabelle, MD

som rapporteret i Journal of Clinical Oncology af Aurelien Marabelle, MD, ph. d., af Gustave Roussy, Institut National de la Sant Kristian et de la Recherche m Kristidicale, Villejuif og kolleger, fase II-KEYNOTE-158-forsøget har vist robust aktivitet af Pembrolisumab hos patienter med noncolorectal høj mikrosatellit ustabilitet (MSI-H)/mismatch reparation–mangelfuld (dMMR) faste tumorer.1 forskelle i objektive responsrater ifølge kræfttype blev observeret.

resultaterne i undersøgelsen understøttede den fremskyndede godkendelse af maj 2017 til behandling af patienter med inoperabel eller metastatisk MSI-H eller dmmr faste tumorer, der skrider frem efter tidligere behandling, og som ikke har tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder eller med MSI-H eller dmmr kolorektal cancer, der skrider frem efter behandling med fluorpyrimidin, oksaliplatin og irinotecan.

Undersøgelsesdetaljer

i undersøgelsen blev 233 patienter med tidligere behandlede avancerede ikke-kolorektale tumorer tilmeldt mellem februar 2016 og maj 2018 fra 55 steder i 18 lande. Samlet set havde patienter 27 tumortyper, hvor de mest almindelige var endometrial, gastrisk, cholangiocarcinom og bugspytkirtel. Behandlingen bestod af 200 mg en gang hver 3.uge i 2 år (35 cyklusser) eller indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller seponering af patienten. Det primære endepunkt var objektivt respons i henhold til Responsevalueringskriterier i solide tumorer, version 1.1, på uafhængig central radiologisk gennemgang.

blandt alle patienter var medianalderen 60 år (37% i forhold til 65 år); 59% var kvinder; alle havde en Eastern Cooperative Oncology Group performance status på 0 (48%) eller 1; 98% havde sygdomsstadium M1; 2% havde hjernemetastaser; 24% havde modtaget (neo)/adjuverende behandling; og antallet af tidligere terapilinjer for tilbagevendende/metastatisk sygdom var 0 ud af 3%, 1 ud af 37%, 2 ud af 26%, 3 ud af 18% og mindst 4 ud af 16%.

respons

ved data cutoff for den aktuelle analyse (December 2018) var den mediane opfølgning 13,4 måneder (interval = 0,4-34,2 måneder). Blandt alle patienter blev der observeret et objektivt respons hos 80 patienter (34, 3%), inklusive et komplet respons hos 23 (9, 9%). Mediantiden til respons var 2,1 måneder. Medianvarigheden af respons var ikke nået på analysetidspunktet (interval = 2,9 til 31,3+ måneder). Den mediane progressionsfri overlevelse var 4,1 måneder, og den mediane samlede overlevelse var 23,5 måneder.

resultater hos patienter med de mest almindelige tumorer følger:

endometriecancer (n = 49): respons hos 20 patienter = 57,1%, inklusive komplet respons i 8.

• Median responsvarighed = ikke nået (interval = 2, 9 til 27, 0+ måneder)
• Median progressionsfri overlevelse = 25, 7 måneder; median samlet overlevelse = ikke nået (95% konfidensinterval = 27,2 måneder til ikke nået).

gastrisk kræft (n =24): respons hos 11 patienter = 45, 8%, inklusive komplet respons i 4

• Median responsvarighed = ikke nået (interval = 6,3 til 28,4+ måneder)
• Median progressionsfri overlevelse = 11,0 måneder; median samlet overlevelse = ikke nået (interval = 7,2 måneder til ikke nået)

cholangiocarcinom (n = 22): respons hos 9 patienter = 40.9%, inklusive komplet respons i 2

• Median responsvarighed = ikke nået (interval = 4,1+ til 24,9+ måneder)
• Median progressionsfri overlevelse = 24,3 måneder; median samlet overlevelse = ikke nået (95% CI = 6,5 måneder til ikke nået)

pancreascancer (n =22): respons hos 4 patienter = 18,2%, inklusive komplet respons i 1

• Median responsvarighed = 13,4 måneder (interval = 8,1 til 16,0+ måneder)
• Median progressionsfri overlevelse = 2,0 måneder; median samlet overlevelse = 4.0 måneder

tyndtarmskræft (n = 19): respons hos 8 patienter = 42, 1%, inklusive komplet respons i 3

• Median responsvarighed= ikke nået (interval = 4,3+ til 31,3+ måneder)
• Median progressionsfri overlevelse = 9,2 måneder; median samlet overlevelse = ikke nået (95% CI = 10,6 måneder til ikke nået)

ovariecancer (n = 15): respons hos 5 patienter = 33,3%, inklusive komplet respons i 3

• Median responsvarighed = ikke nået (interval = 4,2 til 20,7+ måneder)
• Median progressionsfri overlevelse = 2.3 måneder; median samlet overlevelse = ikke nået (95% CI = 3,8 måneder til ikke nået)
• blandt 13 patienter med hjernelæsioner blev der ikke observeret nogen respons; median progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse var henholdsvis 1,1 måneder og 5,6 måneder.

bivirkninger

behandlingsrelaterede bivirkninger forekom hos 64,8% af patienterne, hvor de mest almindelige var træthed (14,6%), kløe (12,9%), diarre (12,0%) og asteni (10,7%). Grad karrus 3 behandlingsrelaterede bivirkninger forekom hos 14,6% af patienterne; de mest almindelige grad 3-hændelser var øget gamma-glutamyltransferase (1, 7%) og pneumonitis (1, 3%), og Grad 4-hændelser forekom hos tre patienter (Guillain-Barre-syndrom hos en, øget alaninaminotransferase hos en og nedsat neutrofiler og enterocolitis hos en). Behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger forekom hos 7,7% af patienterne. Behandlingsrelaterede bivirkninger medførte seponering hos 9,4%.

immunmedierede bivirkninger eller infusionsreaktioner af enhver grad forekom hos 23.2% af patienterne, hvor de mest almindelige er hypothyreoidisme, hypertyreoidisme, colitis og pneumonitis. Grad karrus 3-hændelser forekom hos 6,0%; grad 3-hændelser bestod af pneumonitis, alvorlige hudreaktioner, hepatitis, hyperthyroidisme, colitis, type 1-diabetes, Guillain-Barre-syndrom og pancreatitis; grad 4-reaktioner bestod af Guillain-Barre-syndrom og colitis. Immunmedierede bivirkninger førte til seponering af behandlingen hos 5,2%. Grad 5 pneumoni forekom hos en patient; ingen andre fatale behandlingsrelaterede bivirkninger blev observeret.

undersøgerne konkluderede: “Vores undersøgelse viser den kliniske fordel ved anti-programmeret død-1-behandling med pembrolisumab blandt patienter med tidligere behandlet inoperabel eller metastatisk MSI-H/dMMR ikke-kolorektal cancer. Toksiciteten var i overensstemmelse med tidligere erfaringer med monoterapi.”

DISCLOSURE: undersøgelsen blev finansieret af Merck Sharp & Dohme. For fuld offentliggørelse af undersøgelsesforfatterne, besøg jco.ascopubs.org.