hæmmende Receptoreredit
hæmmende receptorer genkender selv-MHC klasse i-molekyler på mål selvceller, hvilket forårsager aktivering af signalveje, der stopper den cytolytiske funktion af NK-celler. Selv – MHC klasse i molekyler udtrykkes altid under normale omstændigheder. I henhold til den manglende selvhypotese genkender hæmmende KIR-receptorer nedreguleringen af MHC klasse i-molekyler i viralt inficerede eller transformerede selvceller, hvilket får disse receptorer til at stoppe med at sende inhiberingssignalet, hvilket derefter fører til lysis af disse usunde celler. Fordi naturlige dræberceller er målrettet mod viralt inficerede værtsceller og tumorceller, er hæmmende KIR-receptorer vigtige for at lette selvtolerance.
KIR-hæmmende receptorer signalerer gennem deres immunoreceptortyrosinbaserede hæmmende motiv (ITIM) i deres cytoplasmatiske domæne. Når hæmmende Kir-receptorer binder til en ligand, er deres ITIMs tyrosinphosphoryleret, og proteintyrosinphosphataser, herunder SHP-1, rekrutteres. Inhibering forekommer tidligt i aktiveringssignalvejen, sandsynligvis gennem interferens af vejen af disse fosfataser.
aktivering af Receptoreredit
aktivering af receptorer genkender ligander, der indikerer værtscelleafvigelse, inklusive inducerede selvantigener (som er markører for inficerede selvceller og inkluderer glimmer, MICB og ULBP, som alle er relateret til MHC klasse 1 molekyler), ændrede selvantigener (MHC klasse i antigener fyldt med fremmed peptid) og/eller ikke-selv (patogen kodede molekyler). Bindingen af aktiverende Kir-receptorer til disse molekyler forårsager aktivering af signalveje, der får NK-celler til at lyse viralt inficerede eller transformerede celler.
aktiverende receptorer har ikke det immunoreceptortyrosin-baseinhiberingsmotiv (ITIM), der er karakteristisk for hæmmende receptorer, og indeholder i stedet en positivt ladet lysin-eller argininrest i deres transmembrandomæne (med undtagelse af KIR2L4), der hjælper med at binde DAP12, et adaptermolekyle indeholdende en negativt ladet rest såvel som immunoreceptortyrosinbaserede aktiveringsmotiver (ITAM). Aktivering af Kir-receptorer inkluderer KIR2DS, KIR2DL og KIR3DS.
meget mindre er kendt om aktivering af receptorer sammenlignet med hæmmende receptorer. En betydelig del af den menneskelige befolkning mangler aktiverende Kir-receptorer på overfladen af deres NK-celler som et resultat af trunkerede varianter af KIR2DS4 og 2dl4, som ikke udtrykkes på celleoverfladen, hos individer, der er heterosygøse for Kir-Gruppen A-haplotype. Dette antyder, at en mangel på aktivering af KIR-receptorer ikke er utroligt skadelig, sandsynligvis fordi der er andre familier med aktivering af NK-celleoverfladereceptorer, der binder MHC klasse i-molekyler, der sandsynligvis udtrykkes hos personer med denne fænotype. Fordi der kun er lidt kendt om funktionen ved aktivering af KIR-receptorer, er det imidlertid muligt, at der er en vigtig funktion ved aktivering af KIR-receptorer, som vi endnu ikke er opmærksomme på.
aktiverende receptorer har lavere affinitet for deres ligander end hæmmende receptorer. Selvom formålet med denne forskel i affinitet er ukendt, er det muligt, at cytolysen af målceller forekommer fortrinsvis under betingelser, hvor ekspressionen af stimulerende MHC klasse i-molekyler på målceller er høj, hvilket kan forekomme under virusinfektion. Denne forskel, som også er til stede i Ly49, den murine homolog til KIR, tips balancen mod selvtolerance.
Ekspressionredit
aktiverende og hæmmende Kir-receptorer udtrykkes på NK-celler i ujævn, varierede kombinationer, hvilket fører til forskellige NK-celler. Igsf-og ctlr-superfamiliehæmmende receptorer udtrykt på overfladen af NK-celler udtrykkes hver på en delmængde af NK-celler på en sådan måde, at ikke alle klasser af hæmmende NK-cellereceptorer udtrykkes på hver NK-celle, men der er en vis overlapning. Dette skaber unikke repertoirer af NK-celler, hvilket øger specificiteten, hvormed NK-celler genkender viralt inficerede og transformerede selvceller. Ekspression af KIR-receptorer bestemmes primært af genetiske faktorer, men nylige undersøgelser har vist, at epigenetiske mekanismer også spiller en rolle i Kir-receptorekspression. Aktiverende og hæmmende Kir-receptorer, der genkender det samme klasse i MHC-molekyle, udtrykkes for det meste ikke af den samme NK-celle. Dette ekspressionsmønster er gavnligt ved, at målceller, der mangler hæmmende MHC-molekyler, men udtrykker aktiverende MHC-molekyler, er ekstremt følsomme over for cytolyse.
selvom initial ekspression af hæmmende og aktiverende receptorer på NK-celler ser ud til at være stokastisk, er der en uddannelsesproces baseret på MHC klasse i-alleler udtrykt af værten, der bestemmer det endelige repertoire af NK-receptorekspression. Denne uddannelsesproces er ikke godt forstået. Forskellige receptorgener udtrykkes primært uafhængigt af andre receptorgener, hvilket underbygger ideen om, at initial ekspression af receptorer er stokastisk. Receptorer udtrykkes imidlertid ikke helt uafhængigt af hinanden, hvilket understøtter ideen om, at der er en uddannelsesproces, der reducerer mængden af tilfældighed forbundet med receptorekspression. Når et NK-receptorgen er aktiveret i en celle, opretholdes dets ekspression i mange cellegenerationer. Det ser ud til, at en vis andel af NK-celler er udviklingsmæssigt umodne og derfor mangler hæmmende receptorer, hvilket gør dem hyporesponsive til målceller. I den humane føtale lever er KIR-og CD49-receptorer allerede udtrykt af NK-celler, hvilket indikerer, at i det mindste nogle KIR-receptorer er til stede i føtale NK-celler, selvom flere undersøgelser er nødvendige for at underbygge denne ide. Selvom induktionen af NK-receptorekspression ikke er fuldt ud forstået, fandt en undersøgelse, at humane stamceller dyrket in vitro med cytokiner udviklede sig til NK-celler, og mange af disse celler udtrykte CD94/NKG2A-receptorer, en CTLR-receptor. Desuden var der ringe eller ingen Kir-receptorekspression i disse celler, så yderligere signaler er klart nødvendige for KIR-induktion.
balancen mellem effektivt forsvar og selvtolerance er vigtig for funktionen af NK-celler. Det menes, at nk-cellens selvtolerance reguleres af den uddannelsesmæssige proces med receptorekspression beskrevet ovenfor, skønt den nøjagtige mekanisme ikke er kendt. Den “mindst en” hypotese er en attraktiv, men endnu ikke fuldt underbygget hypotese, der forsøger at forklare den måde, hvorpå selvtolerance reguleres i uddannelsesprocessen. Denne hypotese hævder, at nk-cellerepertoiret er reguleret, så mindst en hæmmende receptor (en af igsf-eller ctlr-superfamilien) er til stede på hver NK-celle, hvilket ville sikre selvtolerance. Effektivt forsvar kræver et modsat mønster af receptorekspression. Co-ekspression af mange MHC-specifikke receptorer af NK-celler er utilfreds, sandsynligvis fordi celler, der Co-udtrykker receptorer, er mindre i stand til at angribe viralt inficerede eller transformerede celler, der har nedreguleret eller mistet et MHC-molekyle sammenlignet med NK-celler, der Co-udtrykker receptorer i mindre grad. Minimering af co-ekspression er derfor vigtig for at montere et effektivt forsvar ved at maksimere responsens følsomhed.
